用于制备二苯基吡嗪衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备{4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备二苯基吡嗪衍生物的方法


[0001]本专利技术涉及一种用于制备{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸钙，或其药学上可接受的水合物或溶剂化物的方法：
[0002][0003]式(I)的化合物是赛乐西帕(Selexipag)代谢物的钙盐(ACT
‑
333679的钙盐)，并且具有式Ca(C
25
H
28
N3O3)2，即C
50
H
56
N6O6Ca(MW：877.109)。在本专利技术中，术语“{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸钙”；“2
‑
[4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基]乙酸钙”；“2
‑
[4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)
‑
异丙基
‑
氨基]丁氧基]乙酸钙”；“2
‑
[4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)
‑
(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸钙”、“{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸的钙盐”；“{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸的钙盐”；“2
‑
(4
‑
((5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基)丁氧基)乙酸的钙盐”；“2
‑
(4
‑
((5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸的钙盐”；“双[[2
‑
[4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)
‑
异丙基
‑
氨基]丁氧基]乙酰基]氧基]钙)”和赛乐西帕代谢物的钙盐(ACT
‑
333679的钙盐)同义使用。
[0004]赛乐西帕(INN)为2
‑
{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}
‑
N
‑
(甲磺酰基)乙酰胺(ACT
‑
293987，NS
‑
304，CAS：475086
‑
01
‑
2；2
‑
{4
‑
[N
‑
(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)
‑
N
‑
异丙基氨基]丁氧基}
‑
N
‑
(甲磺酰基)乙酰胺)，也称为Uptravi
TM
。赛乐西帕的代谢物为2
‑
(4
‑
((5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸(MRE
‑
269，ACT
‑
333679，2
‑
{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)
‑
丙
‑2‑
基氨基]丁氧基}乙酸；{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸；{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)
‑
(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸；CAS：475085
‑
57
‑
5(MW 419.52))。
[0005]本专利技术涉及一种用于制备{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸钙，或其药学上可接受的水合物或溶剂化物的方法。此外，其涉及高纯度的{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸钙，以及{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸钙的结晶形式及其水合物和溶剂化物。此外，本专利技术涉及4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸钙用于治疗或预防例如肺动脉高血压(PAH)或慢性栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的用途。

技术介绍

[0006]赛乐西帕及其活性代谢物2
‑
(4
‑
((5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(异丙基)氨基)丁氧基)
乙酸的制备和医学用途描述于WO2002/088084；WO2009/157396；WO2009/107736；WO2009/154246；WO2009/157397；WO2009/157398；WO2010/150865；WO2011/024874；Nakamura等人,Bioorg Med Chem(2007),15,7720
‑
7725；Kuwano等人,J Pharmacol Exp Ther(2007),322(3),1181
‑
1188；Kuwano等人,J Pharmacol Exp Ther(2008),326(3),691
‑
699；O.Sitbon等人,N Engl J Med(2015),373,2522
‑
33；Asaki等人,Bioorg Med Chem(2007),15,6692
‑
6704；Asaki等人,J.Med.Chem.(2015),58,7128
‑
7137。赛乐西帕代谢物的盐描述于JP 2019
‑
149945中。
[0007]赛乐西帕显本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备式(I)的{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸钙，或其药学上可接受的水合物或溶剂化物的方法：包括以下步骤：将{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸和第一钙源与溶剂(a)混合以获得混合物；将所述混合物加热或维持在20℃至85℃范围内的温度；分离所获得的固体产物；以及任选地，在20℃至85℃范围内的温度下，将所分离的固体产物在第二钙源在溶剂(b)中的溶液中再浆化。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合步骤包括：将{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸与溶剂(a)混合以获得混合物；以及在添加所述第一钙源之前，将所述混合物加热或维持在20℃至85℃范围内的温度。3.根据权利要求1所述的方法，其中将所述第一钙源溶于溶剂(b)中以获得溶液(b)，然后将溶液(b)添加到{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸和溶剂(a)的混合物中。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤包括：(1)将{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸溶于溶剂(a)中以获得溶液(a)；(2)将溶液(a)加热至在20℃至85℃范围内的温度；(3)将第一钙源溶于溶剂(b)中以获得溶液(b)；(4)将溶液(b)投配到溶液(a)中；(5)分离所获得的固体产物；以及(6)任选地在20℃至85℃范围内的温度下，将步骤(5)的产物在第二钙源在溶剂(b)中的溶液中再浆化。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一钙源以0.4mol/mol至1mol/mol{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸，或0.4mol/mol至0.8mol/mol{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸，或0.4mol/mol至0.6mol/mol{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸，或0.45mol/mol至0.6mol/mol{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸，0.45mol/mol至0.55mol/mol{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸，或0.5mol/mol至0.6mol/mol{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸，或0.5mol/mol至0.55mol/mol{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡
嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸的量添加。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第一钙源以两个或更多个剂量添加。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中溶剂(a)为有机溶剂或与水混合的有机溶剂。8.根据权利要求7所述的方法，其中溶剂(a)中的所述有机溶剂选自：丙酮、四氢呋喃(THF)、乙腈、MEK(甲基乙基酮)、DMSO、DMF、1,4
‑
二噁烷、吡啶、二甲基乙酰胺(DMA)、乙酸甲酯(MeOAc)、甲醇、乙醇、丙醇(1
‑
丙醇或2
‑
丙醇)和丁醇(1
‑
丁醇、2
‑
丁醇、2
‑
甲基丙
‑1‑
醇或2
‑
甲基丙醇)。9.根据权利要求4所述的方法，其中对溶液(a)进行过滤步骤。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中溶剂(b)选自水或水与有机溶剂的混合物，优选水。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中将式(I)的{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸钙的晶种以相对于用作原料的{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸的量至多25重量/重量％的量添加到溶液(a)或混合物中。12.根据权利要求11的方法，其中所述式(I)的{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(丙
‑2‑
基)氨基]丁氧基}乙酸钙的晶种具有X射线粉末衍射图案，其中至少五个峰、或至少七个峰、或至少九个峰，所述峰具有选自以下的折射角2θ(2theta)值：5.1
°
、5.4
°
、8.8
°
、9.9
°
、11.4
°
、13.4
°
、13.8
°
、16.3
°
、19.7
°
、20.9
°
、21.4
°
、22.9
°
、25.1

【专利技术属性】
技术研发人员：龙尼，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：