本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及式（Ⅰ）化合物和含有式（Ⅰ）化合物的药物组合物的用途和生产方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式(I)的新化合物或其药学上可接受的盐 其中Y代表基团-C(＝X)或SO2；并且(i)R1和R2一起形成单键或亚甲基；并且，如果Y代表基团-C(＝X)，那么X代表NH、S或O；或者(ii)R1代表C1-C7-烷基；或者代表被选自氨基、羧基、羟基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基和未被取代的芳基或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的C1-C7-烷基；或者代表未被取代或被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基；R2代表氢；并且，如果Y代表基团-C(＝X)，那么X代表NH、S或O；或者(iii)R1代表氨基；R2代表氢；并且，如果Y代表基团-C(＝X)，那么X代表NH；或者其中Y代表基团-C(＝X)；和(iv)R1和R2一起形成基团-CO-O-；且X代表O。本专利技术还涉及式(I)化合物或含有式(I)化合物的药物组合物的用途和生产方法。具有盐形成基团的化合物的盐特别是酸加成盐、与碱形成的盐，或者当其中存在数个盐形成基团时，也可以是混合盐或者内盐。盐特别是指那些式(I)化合物的药学上可接受的或无毒的盐。式(I)化合物可以以盐的形式、尤其是以药学上可接受的盐的形式存在。在每种情况下，酸加成盐可以与碱性氨基基团形成。合适的酸为例如强无机酸，如无机酸，例如卤化氢，例如氢氯酸，或者强有机羧酸，例如乙酸或三氟乙酸，或者有机磺酸，例如甲磺酸或对-甲苯磺酸。从更广义上说，本专利技术还涉及不适于治疗目的但是可用于例如分离或纯化游离的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐的盐。但是，只有那些药学上可接受的并且无毒的盐才被药用，并且优选这些盐。除非特别说明，本申请上下文中使用的一般术语具有下面的意义。C1-C7-烷基为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或相应的戊基、己基或庚基。优选C1-C4烷基，特别是甲基和乙基。被氨基取代的C1-C7-烷基代表尤其是氨基-C1-C4-烷基，特别是氨基甲基、1-或2-氨基乙基，或者2-氨基-3-甲基-丙基。被羧基取代的C1-C7-烷基尤其代表羧基-C1-C4-烷基，特别是3-羧基-丙基。被氨基和羧基取代的C1-C7-烷基尤其代表被氨基和羧基取代的C1-C4-烷基，特别是3-氨基-3-羧基-丙基(包括外消旋形式以及其(S)-和(R)-对映体)。羟基-C1-C7-烷基-氨基尤其代表羟基-C1-C4-烷基-氨基，特别是2-羟基-乙基氨基。C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基尤其代表C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-氨基，特别是2-甲氧基-乙基氨基-甲基。芳基(未被取代的或者被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、羧基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代)尤其代表苯基或萘基，如2-或3-萘基，或者联苯基，如2-、3-或4-联苯基。芳基优选苯基。被取代的芳基优选被单、双或三取代的芳基。优选的被取代的芳基为被硝基单取代的苯基(如4-硝基-苯基)或者被C1-C7-烷氧基和羧基二取代的苯基(如3-乙氧基-4-羧基-苯基)。卤素尤其代表原子序数高达并包括35的卤素，即氟、氯或溴，广义地还包括碘。优选氟或氯。未被取代或者被选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C7-烷氧基尤其代表未被取代或被选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、卤素、CF3、硝基和氰基的取代基取代的C1-C4-烷氧基。优选的被取代的烷基为，例如，乙氧基-甲基、2-乙氧基-乙基、羟基甲基、2-羟基-乙基、氯甲基、2-氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、硝基甲基或氰基甲基。本专利技术的化合物具有酶抑制性质。具体地讲，它们抑制天然酶肾素的作用。肾素从肾进入血液，在血液中肾素裂解血管紧张素原，从而释放十肽的血管紧张素I，该肽进一步在肺、肾和其他器官中被裂解形成八肽的血管紧张素II。该八肽直接通过动脉血管收缩或者间接通过从肾上腺释放钠离子保持激素醛固酮使血压升高，同时伴随着胞外液体体积增加。该增加可归因于血管紧张素II的作用。而肾素的酶活性抑制剂可使血管紧张素I的形成减少。由此，产生较少量的血管紧张素II。此种使活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂降血压作用的直接原因。肾素抑制剂的作用通过体外试验用实验方法阐明，血管紧张素I形成的减少可在各种系统(人血浆、纯化的人肾素以及合成的或天然的肾素底物)中限定。特别是使用了下面的体外试验方法将来自肾脏的人肾素提取物(0.5mGU/ml)在37℃、pH 7.2下在含有23μg/ml的合成肾素底物——十四肽H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH的1摩尔2-N-(三-羟基甲基)-氨基-乙磺酸缓冲液中孵育1小时。通过放射免疫测定法测定形成的血管紧张素I的量。将各种浓度的根据本专利技术的抑制剂加入到孵育混合物中。IC50被定义为血管紧张素I的形成减少50％的特定抑制剂的浓度。在体外系统中，本专利技术的化合物在最小浓度为约10-6到约10-100mol/l下显示出抑制活性。在缺乏盐的动物中，肾素抑制剂使血压降低。人肾素与其他种属的肾素不同。为了试验人肾素抑制剂，使用灵长类动物(绒猴，Callithrixjaccbus)，因为人肾素和灵长类动物肾素的酶活性区基本同源。具体而言，使用了下面的体内试验方法在清醒的、被允许自由运动并处于它们的正常笼子中的体重约350g的两种性别的正常血压的绒猴中试验受试化合物。血压和心率通过下行主动脉中的导管测量并通过放射测量方法记录。通过给予1周的低盐食物和一次肌内注射呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2--苯甲酸)(5mg/kg)刺激内源肾素的释放。注射呋塞米后16小时，使用注射导管直接将受试化合物施用于股动脉或者以悬浮液或溶液的形式，通过食道管导入胃，并且评价它们对血压和心率的影响。在所述体内试验中，本专利技术的化合物在约0.001到约0.3mg/kg i.v.的剂量或者约0.01到约30mg/kg p.o.的剂量时具有降血压作用。本专利技术的化合物也具有调节、特别是降低眼内压的性质。可以确定根据本专利技术的式(I)的药学活性成分例如，在动物，例如兔和猴中对眼内压降低的程度。此后描述两种典型的实验方法，其用于阐明本专利技术而决不是用于限制本专利技术。可以例如如下设计“Fauve de Bourgogne”型兔的体内试验以确定局部应用组合物的眼内压降低活性。使用aplanation tonometer在实验前和以规则的时间间隔测量眼内压(IOP)。动物局部麻醉后，将适当配制的受试化合物以精确的浓度(例如按重量计0.000001-5％)局部应用于受试动物的一只眼中。用例如生理盐水处理对侧的眼。得到的测量值进行统计学评价。可以根据例如如下所述的方法，采用Macaca Fascicularis种的猴进行体内试验，以确定局部应用的组合物对眼内压的降低活性。适当配制的试验化合物被以精确的浓度(例如，按重量计0.000001-5％)应用到每只猴的一只眼中。相应地，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｙ代表基团－Ｃ（＝Ｘ）或ＳＯ↓［２］；并且 （ｉ）Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起形成单键或亚甲基；并且，如果Ｙ代表基团－Ｃ（＝Ｘ），那么Ｘ代表ＮＨ、Ｓ或Ｏ；或者 （ｉｉ）Ｒ↓［１］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基；或者代表被选自氨基、羧基、羟基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基－氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基－氨基和未被取代的芳基或被选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、羟基、羧基、卤素、ＣＦ↓［３］、硝基和氰基的取代基取代的芳基的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基；或者代表未被取代或被选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基、羟基、卤素、ＣＦ↓［３］、硝基和氰基的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷氧基；Ｒ↓［２］代表氢；并且，如果Ｙ代表基团－Ｃ（＝Ｘ），那么Ｘ代表ＮＨ、Ｓ或Ｏ；或者 （ｉｉｉ）Ｒ↓［１］代表氨基；Ｒ↓［２］代表氢；并且，如果Ｙ代表基团－Ｃ（＝Ｘ），那么Ｘ代表ＮＨ；或者其中Ｙ代表基团－Ｃ（＝Ｘ）；和 （ｉｖ）Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起形成基团－ＣＯ－Ｏ－；且Ｘ代表Ｏ。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：T阿尔门丁格尔，P菲尔特，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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