本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）化合物或其盐，优选其可药用盐，其中Ｒ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｑ，ｍ和ｎ具有说明书中详细解释的含义，＊表示不对称碳原子，还涉及它们的制备方法以及这些化合物作为药物，尤其是芳香酶抑制剂的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的杂环化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化 合物的药品和它们作为活性药物成分，尤其是作为芳香酶抑制剂的用途。专利技术详述首先，本专利技术涉及通式(I)化合物及其盐，优选其可药用盐其中R是氘、卣素或氢；R1是芳基-QrC4-烷基或者杂环基-QrC4-烷基，它们可以被下述基团取 代1 - 4个d-C8烷氧基、d-Cs烷氧基羰基、d-Cs烷基、C。-C8烷基羰基、d-Cs烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基-Co-C4烷氧基羰基、氰基、卣素、可任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化物、氧代、三-d-Q 烷基硅烷基、三氟甲氧基或者三氟曱基； R"是a)氘、囟素、羟基、氰基或者氢；或者b) C2-Cs链烯基、C2-Cs炔基、d-Cg烷氧基、d-C4烷氧基羰基-C广C4烷基、d-Cs烷基、Co-C4烷基羰基、芳基-QrC4烷基、羧基-d-C4烷基、 C3-C8环烷基或者杂环基-Co-C4烷基，它们可以被下述基团取代1-4 个d-Cs烷氧基、CrCs烷氧基羰基、d-Cs烷基、QrC8烷基羰基、d-C8 烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基-C。-C4烷氧基羰基、氰基、闺素、 可任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化物、氧代、三-d-C4烷基硅烷 基、三氟甲氧基或者三氟曱基； R3是CrQ烷基；Q是氧或者碌" m是0、 1或者2的数； n是0、 l或者2的数；其中，如果W是氢，则1^不是d-C8烷基-取代的芳基。式(I)化合物是应理解为具有围绕标示" 所示不对称碳原子的特定 构型的化合物。如果采用获得外消旋化合物的合成方法，则按照常规方 法，例如通过手性HPLC柱，进行外消旋体拆分。本专利技术所述式(I)化合 物表现出显著的芳香酶抑制活性。该活性十分容易通过如下所述的方 法，采用市售的Cyp 19酶抑制试剂盒，优选Cypl9/甲氧基-4-三氟甲基-香豆素(MFC)高通量抑制试剂盒(Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA,USA)进行测定。上述酶抑制测试中，式(I)化合物显示出高于围绕标 示所示不对称碳原子的相对构型的式(I)物质至少10倍，优选20 倍，或者更优选40倍的抑制活性。较高的抑制活性对应于较低的IC50 值。术语芳基表示符合Hiickel规则的单、双或者三环的芳族烃基，它 们通常包含6 - 14个，优选6-10个碳原子，它们是例如苯基、萘基如 l-或者2-萘基、或者蒽基。具有6-IO个碳原子的芳基，尤其是苯基或 者1-或2-萘基是优选的。所述基团可以是未取代的或者被取代一次或者 多次，如一或两次，在任何情况下取代基都可以位于任何位置，例如位 于苯基的邻、间或者对位或者位于1-或者2-萘基的3或4位，还可以 存在多个相同或者不同的取代基。芳基或者优选的苯基或者萘基上的取 代基实例是d-Cs烷氧基、CrCs烷氧基羰基、d-Q烷基、QrCs烷基 羰基、d-Cs烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基-Co-C4烷氧基羰基、 氰基、自素、可任选取代的杂环基、羟基、硝基、三-d-C4烷基硅烷基、 三氟甲氧基或者三氟曱基。芳基-Q)-C4烷基是例如苯基、萘基或者千基。术语杂环基表示饱和的、部分饱和的或者不饱和的4-8元、尤其 优选5元的单环环系，饱和的、部分饱和的或者不饱和的7-12元、尤 其优选9-10元的双环环系，还表示部分饱和的或不饱和的9-12元三 环环系，它们的至少一个环中包含N、 O或者S原子，在同一个环中还 可以存在其他的N、 O或者S原子。所述基团可以是未取代的或者被取 代一次或者多次，如一或两次，并且还可以存在多个相同或者不相同的基团。杂环基上的取代基的实例是d-C8烷氧基、d-Cs烷氧基羰基、 d-Cs烷基、Co-Cs烷基羰基、C广Cs烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基-Q)-C4烷氧基羰基、氰基、卣素、可任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化物、氧代、W-C广C4烷基硅烷基、三氟曱氧基或者三氟曱基。饱和的杂环基-QrC4烷基是例如氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环 丁烷基、氮杂环丙烷基、3,4-二羟基-吡咯烷基、2,6-二甲基吗啉基、3,5-二甲基吗啉基、二哺烷基、二氧杂环庚烷基(dioxepanyl) 、 二氧杂 环戊烷基、4,4-二氧代硫代吗啉基、二噻烷基(dithianyl) 、 二硫杂环戊 烷基(dithiolanyl) 、 2-羟基甲基他咯烷基、4-轻基哌啶基、3-羟基吡咯 烷基、4-甲基哌嗪基、1-曱基哌啶基、l-甲基-吡咯烷基、吗啉基、氧硫 杂环己烷基、氧杂环庚烷基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2-氧代-咪唑烷基、 2-氧代J恶唑烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2-氧代-p比咯烷基、 2-氧代-四氬-嘧啶基、4-氧代-硫代吗啉基、哌。秦基、哌咬基、吡咯烷基、 四氬呋喃基、四氢吡喃基、四氩石危代苯基、四氢;危代吡喃基、石危杂环庚 烷基或者硫代吗啉基。部分饱和的双环的杂环基-QrC4烷基四例如3,4-二氢-2H-苯并 喝嗪基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基或者4,5，6,7-四氢苯并噻唑基。不饱和的双环的杂环基-QrC4烷基是例如苯并呋喃基、苯并咪唑基、 苯并异噻唑基、苯并异嚅唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑并 吡啶基、吲唑基、吲哚基或者异喹啉基。不饱和的单环的杂环基-C()-C4烷基是例如咪唑基、嗜唑基、吡啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基或者噻吩基。C2-C8链烯基是例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯 基、仲丁烯基、叔丁烯基或者戊烯基、己烯基或庚烯基。C2-C8炔基是例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或者戊炔基、己炔基或 庚炔基。C广C8烷氧基是例如C广C5烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或者戊氧基，但也可 以是己氧基或庚氧基。d-Cs烷氧基羰基优选是d-C4烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧 基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲 丁氧基羰基或者叔丁氧基羰基。CrC4烷氧基羰基-C广C4烷基是例如甲氧基羰基曱基或者乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基或者2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基 或者3-乙氧基羰基丙基或者4-乙氧基羰基丁基。CrCs烷基可以是直链或者支链的和/或桥连的，例如甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或者戊基、己基或者庚基。C0-C8烷基羰基或者优选的QrC4烷基羰基是例如甲酰基、乙酰基、 丙酰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基 或者叔丁基羰基。羧基-d-C4烷基是例如羧基曱基、2-羧基乙基、2-或者3-羧基丙基、 2-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或者4-羧基丁基，尤其是羧基甲 基。C3-Cs环烷基优选是3-、 5-或者6-元环烷基，例如环丙基、环戊基、 环己基。卤素是例如氟、氯、溴或捵。上述化合物的基团应认为是非封闭的；相反，部分这些化合物的基 团可以有意义地彼此替代或者一皮上述定义取代，或者可以省略，例如以 更具体的定义替代一般含义。所述定义适用通用化学原理范围的 一般含 义，例如原子的常规价。R优选是氘或者氢。W优选是芳基，尤其优选是单-、二-或者三-取代的苯基或者单-、本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物或其盐，优选其可药用盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ是氘、卤素或氢； Ｒ↑［１］是芳基－Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］－烷基或者杂环基－Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］－烷基，它们可以被下述基团取代：１－４个Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［８］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基－Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、氰基、卤素、可任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化物、氧代、三－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基硅烷基、三氟甲氧基或者三氟甲基； Ｒ↑［２］是ａ）氘、卤素、羟基、氰基或者氢；或者 ｂ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷基羰基、芳基－Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷基、羧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或者杂环基－Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷基，它们可以被下述基团取代：１－４个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８］烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基磺酰基、可任选取代的芳基、芳基－Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、氰基、卤素、可任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化物、氧代、三－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基硅烷基、三氟甲氧基或者三氟甲基； Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基； Ｑ是氧或者硫； ｍ是０、１或者２ 的数； ｎ是０、１或者２的数； 其中，如果Ｒ↑［２］是氢，则Ｒ↑［１］不是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基－取代的芳基，所述化合物显示出高于围绕标示“＊”所示不对称碳原子的相对构型的式（Ⅰ）物质至少１０倍，优选２０倍，或者更优选４０倍 的抑制活性。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P赫罗尔德，R马，V欣克，A斯托贾诺维克，C马蒂，S斯图茨，
申请(专利权)人：斯皮德尔实验股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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