氨基醇的硝酸酯制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的新型被取代氨基醇的硝酸酯衍生物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｖ、Ｘ、Ｙ和Ｚ↓［０］具有在说明中更详细解释的含有，涉及它们的制备方法，涉及这些化合物在心血管疾病特别是在高血压及伴随高血压的血管和器官损伤中作为治疗剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型被取代氨基醇的硝酸酯衍生物、涉及它们的制备 方法，以及涉及它们在心血管疾病特别是在高血压及伴随高血压的血 管和器官损伤中的用途。基于氨基醇的肾素抑制剂产生对应硝酸酯的 衍生化作用得到了具有意想不至lj强的降血压和组织保护性质的化合 物，这超越了肾素的抑制作用。
技术介绍
心血管疾病和进一步的器官损伤是未经治疗或不适当治疗高血压 的最常见结果。因此，长期高血压导致心脏和血管负荷过重，以及随 此，提高了发生心血管疾病和器官损伤的风险。典型的结果是动脉阻 塞性疾病、心梗塞、中风和肾损害。在存在糖尿病或危险因素例如吸 烟和体重超重时，罹患这些高血压后遗症的 一 的风险增高。在许多临床发病率和死亡率的研究中，显示了加强医药血压治疗 的利益。这些研究还显示超出降血压的治疗种类会在它们的组织和器 官保护中存在差异。多效治疗效果解释这些区别。肾素-血管收缩素系统的抑制剂(例如血管收缩素-转化酶(ACE)抑制剂或血管收缩素受 体阻断剂(ARB))归因于例如抗炎、抗增殖和抗血栓性质。这些性质 可以肾素抑制剂特别充分地显示且描述于例如WO2005/090305中。专利技术目标因此，本专利技术的一个目标是下列通式的氨基醇<formula>formula see original document page 11</formula>^巾Ri是芳基或杂环基，特别是苯并咪唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊 烯基(dioxolyl )、苯并呋喃基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻 吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氬-2H-苯并[l,4]嗯 嗪基、二氢-3H-苯并[l,4]嗯嗪基、二氲-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2,3-二氪 p引咮基、二氢-lH-p比啶并[2,3-b][l,4]Sf恶。秦基、咪唑并[l,2-a〗吡啶基、咪 唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、[1,5] 萘啶基(naphthyndyl )、苯基、呔。秦基、吡咬基、嘧啶基、1H-口比咯并 [2，3-b]p比咬基、lH陽p比咯并[2,3-c]吡咬基、lH-p比咯并[3,2-b]口比啶基、四 氪喹啉基、四氢喹喔啉基、四氲咪唑并[l,2-a]吡啶基、四氢咪唑并[l,5-a] 吡咬基、四氢异喹啉基、[1，2,3]三唑并[l,5-a]吡啶基或[l,2，4]三唑并 [4,3-a]吡啶基，其被1-4个酰基-d—8-烷氧基-cl8-烷氧基、酰基-d—8-烷氧基-C!—8-烷基、(N-酰基)-d-8-烷氧基-d—8-烷氨基、d—8-烷酰基、d-8-烷氧基、d-8-烷氧基-d—8-烷酰基、Cw烷氧基-d—8-烷氧基、Cw烷氧 基-d-8-烷氧基-C!—8-烷基、d-8-烷氧基-d—8-烷基、(1^01-8-烷氧基)-。1-8-烷氨羰基-C^-烷氧基、(N-d—8-烷氧基)-d-8-烷氨羰基-C^8-烷基、8-烷氧基-d-8-烷基氨基甲酰基、d-8-烷氧基-d—8-烷羰基、d—8-烷氧基 -d—8-烷羰氨基、l-d-8-烷氧基-d—8-烷基-杂环基、d.8-烷氧氨基羰基 -d-8-烷氧基、Cu-烷氧氨基羰基-C!-8-烷基、d-8-烷氧羰基、d—8-烷氧 羰基-C!-8-烷氧基、8-烷氧羰基-d—8-烷基、d—8-烷氧羰氨基-d—8-烷氧 基、d-8-烷氧羰氨基-d—8-烷基、d—8-烷基、(N-d-8-烷基)-C！—8-烷氧基 -d-8-烷基氨基甲酰基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷氧基-d.8-烷羰氨基、 (N-d—8-烷基)-d-8-烷氧羰氨基、(N-d-8-烷基)-d—8-烷羰氨基-d-8-烷氧 基、(N-d—8-烷基)-d—8-烷羰氨基-d.8-烷基、(N-C!—8-烷基)-d.8-烷磺酰 氨基-Cw烷氧基、(N-d-8-烷基)-d-8-烷磺酰基-氨基-d—8-烷基、d-8-烷 基脒基、d-8-烷氨基-d—s-烷氧基、二-Cw烷氨基-d—8-烷氧基、Cw烷 氨基-C^-烷基、二-Cw烷氨基-d—8-烷基、Cls-烷氨羰基-d—8-烷氧基、 二-Cu-烷氨羰基-Cw烷氧基、d-8-烷氨羰基-d-8-烷氧基-d—8-烷基、8-烷氨羰基-d—8-烷基、二-d—8-烷氨羰基-d-8-烷基、d.8-烷氨羰氨基 -d—8-烷氧基、d.8-烷氨羰氨基-C]-8烷基、d-8-烷羰氨基、d—8-烷羰氨 基-Cu-烷氧基、d—8-烷羰氨基-d—8-烷基、Cw烷羰氧基-C8-烷氧基、 C!-8-烷羰氧基-d—8-烷基、Cw烷磺酰基、d-8-烷磺酰基-d—8-烷氧基、d—8-烷磺酰基-d-8-烷基、Cl8-烷磺酰氨基-C^烷氧基、d—8-烷磺酰氨 基-d—8-烷基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基、芳基-C。—8-烷氧基、 芳基-Q)-8-烷基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基曱酰基-C。—8-烷氧基、任选的N-单-或N,N-二-d-8-烷化氨基曱酰基-Co-8-烷基、羧基-d-s-烷氧基、羧基-d—8-烷氧基-C!-8-烷基、羧基-d—8-烷基、氰基、氰基-C^-烷氧基、氰基-Cw烷基、C3—8-环烷基-d-8-烷氧基、C^8-环烷基-d-8-烷 基、C3-8-环烷羰氨基-Q-8-烷氧基、C3-8-环烷羰氨基-d—8-烷基、O,N-二 甲基羟氨基-C^8-烷基、卤素、卤代-d—8-烷氧基、卤代-d—8-烷基、杂环 基-C。-s-烷氧基、杂环基-C。-8-烷基、杂环羰基、羟基《1-8-烷氧基《1-8-烷氧基、羟基-d-8-烷氧基-C!-8-烷基、羟基-d-8-烷基、O-曱肟基(methyloximyl) -(^-8-烷基、氧化物或氧4戈(oxo)取4戈；R2和R3相互独立地是氲或Cw-烷基或两个基团与它们所键合的碳 原子共同成是(33一8-环烷基； R4是氬或d.8-烷基； V是 -Alk-、-Alk-O-Alk-、-芳基-、-Alk-环烷基-、-环烷基-、-环烷基-Alk-、-Alk-杂环基-、-杂环基-、-杂环基-Alk-、-Alk-杂环基-C(O)-Alk-、或 -杂环基-C(O)-Alk-;X是-NR4-C(0)-或-Alk-C(0)-NR4-,其中Alk指示C^-亚烷基；Y是键，-(:(0)-或-0:(0)^114-;Zo等于-Z广U-,其中Zi是-O隱C(O)-或-O-C(O)O陽；U是具有下列含义的二价基团-d—8-亚烷基，优选d—8-亚烷基，任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代卣素、羟基、-ON02或To,其中T0是 -OC(OHCi-8-烷基)-ON02或-0-(d.8-烷基)-ON02;-C3—8-亚环烷基，该环任选的被侧链T取代，其中T是d—8-烷基；其中v是0至20的整数，vl是从l至20的整数;其中v是0至20的整数，vl是从l至20的整数; d)^——(CH2)v1 —'(OR5'v2其中vl是如上述所定义的，v2是从0至2的整数; Z2 ^O-C(O)-或-C(O)-O-， 115是H或CH3;U1~^——(CH2)V(ORv214其中vl、 v2、 115和Z2是如上述所定义的; U1是-CH2-CH2-或-CH-CH-(CH2)v2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物　＊＊＊　（Ⅰ），　其中　Ｒ↑［１］是芳基或杂环基，特别是苯并咪唑基、苯并［１，３］间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并［ｂ］噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、２Ｈ－色烯基、二氢 －２Ｈ－苯并［１，４］噁嗪基、二氢－３Ｈ－苯并［１，４］噁嗪基、二氢－２Ｈ－苯并［１，４］噻嗪基、２，３－二氢吲哚基、二氢－１Ｈ－吡啶并［２，３－ｂ］［１，４］噁嗪基、咪唑并［１，２－ａ］吡啶基、咪唑并［１，５－ａ］吡啶基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、［１，５］萘啶基、苯基、呔嗪基、吡啶基、嘧啶基、１Ｈ－吡咯并［２，３－ｂ］吡啶基、１Ｈ－吡咯并［２，３－ｃ］吡啶基、１Ｈ－吡咯并［３，２－ｂ］吡啶基、四氢喹啉基、四氢喹喔啉基、四氢咪唑并［１，２－ａ］吡啶基、四氢咪唑并［１，５－ａ］吡啶基、四氢异喹啉基、［１，２，３］三唑并［１，５－ａ］吡啶基或［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］吡啶基，其被１－４个酰基－Ｃ↓［１－８］－烷氧基－Ｃ↓［１－８］－烷氧基、酰基－Ｃ↓［１－８］－烷氧基－Ｃ↓［１－８］－烷基、（Ｎ－酰基）－Ｃ↓［１－８］－烷氧基－Ｃ↓［１－８］－烷氨基、Ｃ↓［１－８］－烷酰基、Ｃ↓［１－８］－烷氧基、Ｃ↓［１－８］－烷氧基－Ｃ↓［１－８］－烷酰基、Ｃ↓［１－８］－烷氧基－Ｃ↓［１－８］－烷氧基、Ｃ↓［１－８］－烷氧基－Ｃ↓［１－８］－烷氧基－Ｃ↓［１－８］－烷基、Ｃ↓［１－８］－烷氧基－Ｃ↓［１－８］－烷基、（Ｎ－Ｃ↓［１－８］－烷氧基）－Ｃ↓［１－８］－烷氨羰基－Ｃ↓［１－８］－烷氧基、（Ｎ－Ｃ↓［１－８］－烷氧基）－Ｃ↓［１－８］－烷氨羰基－Ｃ↓［１－８］－烷基、Ｃ↓［１－８］－烷氧基－Ｃ↓［１－８］－烷基氨基甲酰基、Ｃ↓［１－８］－烷氧基－Ｃ↓［１－８］－烷羰基、Ｃ↓［１－８］－烷氧基－Ｃ↓［１－８］－烷羰氨基、１－Ｃ↓［１－８］－烷氧基－Ｃ↓［１－８］－烷基杂环基、Ｃ↓［１－８］－烷氧氨基羰基－Ｃ↓［１－８］－烷氧基、Ｃ↓［１－８］－烷氧氨基－羰基－Ｃ↓［１－８］－烷基、Ｃ↓［１－８］－烷氧羰基、Ｃ↓［１－８］－烷氧羰基－Ｃ↓［１－８］－烷氧基、Ｃ↓［１－８］－烷氧羰基－Ｃ↓［１－８］－烷基、Ｃ↓［１－８］－烷氧羰氨基－Ｃ↓［１－８］－烷氧基、Ｃ↓［１－８］－烷氧羰基－氨基－Ｃ↓［１－８］－烷基、Ｃ↓［１－８］－烷基、（Ｎ－Ｃ↓［１－８］－烷基）－Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】CH 2006-9-12 01453/061. 通式(I)的化合物其中R1是芳基或杂环基，特别是苯并咪唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基、二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2，3-二氢吲哚基、二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、[1，5]萘啶基、苯基、呔嗪基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、四氢喹啉基、四氢喹喔啉基、四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基、四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基、四氢异喹啉基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基或[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基，其被1-4个酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氨基、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷羰基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷羰氨基、1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基杂环基、C1-8-烷氧氨基羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧氨基-羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧羰基、C1-8-烷氧羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧羰氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧羰基-氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷羰氨基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧羰氨基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷羰氨基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷羰基-氨基-C1-8-烷基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷磺酰氨基-C1-8-烷氧基、(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷磺酰基氨基-C1-8-烷基、C1-8烷基脒基、C1-8-烷氨基-C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氨基-C1-8-烷基、二-C1-8-烷氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷氧基、二-C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷基、二-C1-8-烷氨羰基-C1-8-烷基、C1-8-烷氨羰氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氨羰氨基-C1-8烷基、C1-8-烷羰氨基、C1-8-烷羰氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷羰氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷磺酰基、C1-8-烷磺酰基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷磺酰基-C1-8-烷基、C1-8-烷磺酰氨基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷磺酰氨基-C1-8-烷基、任选的N-单-或N，N-二-C1-8-烷化氨基、芳基-C0-8-烷氧基、芳基-C0-8-烷基、任选的N-单-或N，N-二-C1-8-烷化氨基甲酰基-C0-8-烷氧基、任选的N-单-或N，N-二-C1-8-烷化氨基甲酰基-C0-8-烷基、羧基-C1-8-烷氧基、羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羧基-C1-8-烷基、氰基、氰基-C1-8-烷氧基、氰基-C1-8-烷基、C3-8-环烷基-C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-8-烷基、C3-8-环烷羰氨基-C1-8-烷氧基、C3-8-环烷羰氨基-C1-8-烷基、O，N-二甲基羟氨基-C1-8-烷基、卤素、卤代-C1-8-烷氧基、卤代-C1-8-烷基、杂环基-C0-8-烷氧基、杂环基-C0-8-烷基、杂环羰基、羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、羟基-C1-8-烷基、O-甲基-肟基-C1-8-烷基、氧化物或氧代取代；R2和R3相互独立地是氢或C1-8-烷基或两个基团与它们所键合的碳原子共同成为C3-8-环烷基；R4是氢或C1-8-烷基；V是-Alk-、-Alk-O-Alk-、-芳基-、-Alk-环烷基-、-环烷基-、-环烷基-Alk-、-Alk-杂环基-、-杂环基-、-杂环基-Alk-、-Alk-杂环基-C(O)-Alk-、或-杂环基-C(O)-Alk-；X是-NR4-C(O)-或-Alk-C(O)-NR4-，其中Alk指示C1-8-亚烷基；Y是键，-C(O)-或-C(O)-NR4-；Z0等于-Z1-U-，其中Z1是-O-C(O)-或-O-C(O)O-；U是具有下列含义的二价基团a)-C1-8-亚烷基，优选C1-8-亚烷基，任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代卤素、羟基、-ONO2或T0，其中T0是-OC(O)-(C1-8-烷基)-ONO2或-O-(C1-8-烷基)-ONO2；-C3-8-亚环烷基，该环任选的被侧链T取代，其中T是C1-8-烷基；b)其中v是0至20的整数，v1是从1至20的整数；c)其中v是0至20的整数，v1是从1至20的整数；d)其中v1是如上述所定义的和v2是从0至2的整数；Z2＝-O-C(O)-或-C(O)-O-和R5是H或CH3；e)其中v1、v2、R5和Z2是如上述所定义的；U1是-CH2-CH2-或-CH＝CH-(CH2)v2-；f)其中v1和R5是如上述所定义的，R6是H或-C(O)CH3；g)其中Z3是-O-或-S-，v3是从1至6，优选从1至4的整数，R5是如上述所定义的；或h)其中v4是从0至10的整数；v5是从1至10的整数；2. 根据权利要求l的化合物，其中R是芳基或杂环基，特别是苯并咪唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊 烯基、苯并呋喃基、苯并P恶唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、喹唑 啉基、喹啉基、喹喔啉基、2H-色烯基、二氩-2H-苯并[l,4]嗯秦基、二 氢-3H-苯并[l,4]P恶嗪基、二氲-2H-苯并[l,4]噻嗪基、2,3-二氢吲哚基、二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]嗯嗪基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[l，5-a] 吡啶基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、[1,5]萘啶基、 苯基、呔。桊基、吡啶基、嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-p比咯并 [2,3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：P赫罗尔德，R马，C马蒂，N约特兰德，
申请(专利权)人：斯皮德尔实验股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]