＊＊＊ Ⅰ 本说明书叙述了式Ⅰ的环己醇酯， 式中基团的含义见正文所述。 这些化合物具有药理作用，可以作为药物，特别是用于治疗糖尿病和其它疾病，这些疾病的特征是肝脏葡萄糖的释放量增加或葡糖－６－磷酸酶系统活性提高。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
糖尿病症候的特征是血糖值升高。胰岛素依赖性的或I型糖尿病的病因是产生胰岛素的胰腺β-细胞的坏死；其治疗方法因而是补充胰岛素(代替疗法)。而非胰岛素依赖性的或II型糖尿病的特征是，降低了胰岛素对肌肉和脂肪组织的作用(胰岛素抗性)，并增高了肝脏中葡萄糖的产生量。这些代谢紊乱的原因基本上还不清楚。同磺酰脲进行治疗是通过提高机体调节胰岛素的释放来补偿胰岛素抗性，而并非在所有情况下都会导致血糖水平正常化，而且不能阻止疾病的发展；许多II型糖尿病患者最终会由于β-细胞的“耗尽”而成为胰岛素依赖性的，并有患者晚期损伤，如白内障、肾脏疾患和血管病。因此，对II型糖尿病的新的治疗原则是值得探索的。空腹状态下血中葡萄糖浓度取决于肝脏的葡萄糖产生量。许多研究组指出，II型糖尿病血糖值的增高量与肝脏提高的葡萄糖产生量呈正比。由肝脏产生并进入到血液中的葡萄糖既可由肝糖元的分解(糖元分解)，也可因葡萄糖异生作用而形成。葡糖-6-磷酸既是葡萄糖异生作用、也是糖元分解作用的共同终产物。由葡糖-6-磷酸经肝脏释放葡萄糖的最终步骤是由葡糖-6-磷酸酶(EC3.1.3.9)催化。葡糖-6-磷酸酶是存在于内质网(ER)中的多酶复合体。这种酶-复合物是由存在于ER-膜上的葡糖-6-磷酸移位酶、位于内质网内腔的葡糖-6-磷酸酶和磷酸移位酶所构成”综述见J.Ashmore和G.Weber，”肝脏葡糖-6-磷酸酶对调节碳水化合物代谢的作用”，于Vitamins und Hormons，Vol.XV11(R.S.Harris，G.F.Mrrian，K.V.Thimann主编)，92-132(1959)；A.Burchell，I.D.Waddell”肝微粒体的葡糖-6-磷酸酶系统的分子基础”，Biochim，Biophys Acta 1092，129-137(1990)〕。上述材料丰富的文献指出，在所有研究的条件下，即在动物试验中导致血糖值提高，例如链佐星、阿洛克散、可的松、甲状腺素激素和饥饿等，这些多元酶复合物的活性也会提高。此外，大量的研究表明，在II型糖尿病患者所观察到的葡萄糖产生量的增加与葡糖-6-磷酸酶的活性的提高有关。葡糖-6-磷酸酶系统对于正常的体内葡萄糖平衡作用的意义还可由Ib型糖元蓄积症患者的低血糖症候加以证明，Ib型糖元蓄积症患者在葡糖-6-磷酸系统中缺少移位酶组分。用适当的有效物质(抑制剂)来降低葡糖-6-磷酸酶的活性应会减少肝脏对葡萄糖的释放量。这些有效物质应能够使肝脏产生的葡萄糖量适应外周实际的消耗。此外，在空腹状态下II型糖尿病患者所降低的血糖值也应对糖尿病患者的晚期损伤有预防作用。在文献中叙述了一系列非特异的葡糖-6-磷酸酶抑制剂，例如根皮苷〔J.F.Soodsma，B.Legler和R.C.Nordlie，J.Biol.Chem.242，1955-1960(1967)〕，5，5′-二硫代-双-2-硝基-苯甲酸〔B.K.Wallin和W.J.Arion，Biochem.Biophys.Res.Commun.48，694-699(1972)〕，2，2′-二异硫氰酸酯代-芪和2-异硫氰酸酯代-2′-乙酰氧基芪〔M.A.Zoccoli和M.L.Krnowski，J.Biol.Chem.255，1113-1119(1980)〕。在欧洲专利申请书No.93114260.8和No.93114261.6中叙述了第一个有治疗价值的葡糖-6-磷酸酶系统的抑制剂。下面将详细表征的环己烷衍生物是在化学及生物学文献中迄今未报导的新化合物。我们现在发现，某些环己醇衍生物的酯，例如实施例4的化合物是葡糖-6-磷酸酶系统的非常优良的抑制剂，本专利技术涉及式I的环己醇酯 式中基团的意义如下R1CONHCOR15，CSNHR15，CONHSO2R14，CSNHSO2R14，CH2NHSO2R14或R1是下式中选择的基团 式中V＝N或CH，W＝N或CH，U＝O或S，E＝NR14，O、S或NH，G＝-N＝、-O-、-S-、 M＝NR14，NH、CH2、或CR8R9，以及被如下基团作单或多取代的芳香环F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基，CF3，NO2或CN，或R1与R2共同形成环 R2C1-C10-烷基(R11)n，O-C1-C10-烷基(R11)n，C2-C10-烯基(R11)n，O-C3-C10-烯基(R11)n，C2-C10-炔基(R11)n，-O-C3-C10-炔基(R11)n，S-C1-C10-烷基(R11)n，S-C3-C10-烯基(R11)n，S-C3-C10-炔基(R11)n，NH-C3-C10-烷基(R11)n，NH-C3-C10-烯基(R11)n，NH-C3-C10-炔基(R11)n，其中R11任选地被R12取代；R3、R11和R131-10个碳原子的烷基，3-8个-环碳原子的环烷基，苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基或它们的噻吩并、吡啶并、嘧啶并或苯并稠合的衍生物，在芳环或杂环上可被1个或多个相同或不同的如下基团取代F、Cl、Br、I、OH、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NR8R9，苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基、或O-苄基，并且R3、R11和R13可以相同或不相同；R4、R5和R6H、OH，用常规醇保护基保护的羟基、F、Cl、Br或R2给定的含义，其中R4、R5和R6可相同或不相同；R7C1-C4-烷基、苯基或苄基；R8和R9H、C1-C4-烷基、C1-C4-烷酰基、苯基，可任选用如下基团取代F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基、CF3、-NO2或CN，R8和R9可相同或不相同，或者R8与R9与氮原子一起形成4-10元饱和杂环，环上的CH2基可任选地被O、S、或NR10代替，R10H、C1-C4-烷基、苯基或苄基；R12苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基、或它们的噻吩并-或苯并稠合的衍生物，在芳环或杂芳环上可被一个或多个、相同或不同的如下基团取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NR8R9、苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基、或O-苄基；R14氢、C1-C10-烷基、苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基，或它们的噻吩并-或苯并稠合衍生物，其中的芳环或芳杂环可被1个或多个、相同或不相同的如下基团取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NR8R9，苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基、O-苄基，或者R14是下式的基团 R15C3-C10-链烯酰基，C3-C10-链烯酰(R12)基，C1-C10-链烷酰(R12)基，苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ的环己醇酯及式Ⅰ化合物的药用盐＊＊＊ Ⅰ式中基团的意义如下Ｒ↑［１］：ＣＯＮＨＣＯＲ↑［１５］，ＣＳＮＨＲ↑［１５］，ＣＯＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１４］，ＣＳＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１４］，ＣＨ↓［２］ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［ １４］或Ｒ↑［１］是下式中选择的基团＊＊＊式中Ｖ＝Ｎ或ＣＨ，Ｗ＝Ｎ或ＣＨ，Ｕ＝Ｏ或Ｓ，Ｅ＝ＮＲ↑［１４］，Ｏ、Ｓ或ＮＨ，Ｇ＝－Ｎ＝、－Ｏ－、－Ｓ－、＊＊＊，Ｍ＝ＮＲ↑［１４］，ＮＨ、ＣＨ↓［２］、或ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］，以及被 如下基团作单或多取代的芳香环：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，ＣＦ↓［３］，ＮＯ↓［２］或ＣＮ，或Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］共同形成环：＊＊＊Ｒ↑［２］：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１ ０］－烷基（Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］，Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基（Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－烯基（Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］，Ｏ－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－烯基（Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］ －炔基（Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］，－Ｏ－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－炔基（Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］，Ｓ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基（Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］，Ｓ－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－烯基（Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］，Ｓ－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－炔基（Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］，ＮＨ－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－烷基（Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］，ＮＨ－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－烯基（Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］，ＮＨ－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－炔基（Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］，其中Ｒ↑［１１］任选地被Ｒ↑［１２］取代；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１３］：１－１０个碳原子的烷基，３－８个－环碳原子的环烷基，苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亚氨基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基 、＊唑基或它们的噻吩并、吡啶并、嘧啶并或苯并稠合的衍生物，在芳环或杂环上可被１个或多个相同或不同的如下基团取代：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、－ＮＯ↓［２］、ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，苯基、苄基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、Ｏ－苯基、或Ｏ－苄基，并且Ｒ↑［３］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１３］可以相同或不...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：H亨默尔，G舒伯特，P贝洛，A赫林，HJ伯格，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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