本发明专利技术涉及富集Ｇ－蛋白偶联类受体（ＧＰＣＲ）成员的激动剂和拮抗剂的化合物文库的生成。该文库含有通式（Ⅰ）化合物，其中ｙ是１至８的任意整数；ｚ是０至８的任意整数，其条件是ｙ和ｚ不能同时为１；Ｘ是－ＣＯ－（Ｙ）↓［ｋ］－（Ｒ↑［１］）↓［ｎ］或ＳＯ↓［２］－（Ｙ）↓［ｋ］－（Ｒ↑［１］）↓［ｎ］；ｋ是０或１；Ｙ是环烷基或多环烷基（例如金刚烷基、金刚烷甲基、双环辛基、环己基、环丙基）；或者Ｙ是环烯基或多环烯基；每个Ｒ↑［１］独立地选自氢或者烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、炔基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基氨基二烷基、带电烷基氨基三烷基或带电烷基羧酸酯原子团，具有１至２０个碳原子；或者每个Ｒ↑［１］独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧基烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、带电氨基三烷基或羧酸酯原子团；ｎ是１至ｍ的任意整数，其中ｍ是环状基团Ｙ上可允许的最大取代数；或者，作为替代选择，Ｒ↑［１］可以选自肽基原子团，例如具有１至４个肽片段，通过肽键连接在一起（例如１至４个氨基酸残基的肽基原子团）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及富集G-蛋白偶联类受体(GPCR)成员的激动剂和拮抗剂的化合物文库的生成。G-蛋白偶联受体(GPCR)类膜蛋白(也称为七种跨膜或7TM受体和蛇根碱受体)的成员响应于多种细胞外信号介导细胞信号传导，包括激素、神经递质、细胞因子、甚至环境物质，例如臭气和味道。响应于配体与受体细胞外部分(最通常为受体蛋白的N-末端)的相互作用，受体暂时转化为活化状态(这种转化通常表示为R+L→R*L，其中R是无活性受体，R*是活化受体，L是配体)。受体的活化(或R*)构型然后能够相互作用于G-蛋白家族成员。G-蛋白是一大家族三聚的细胞内蛋白质，它们结合鸟嘌呤核苷酸。一旦相互作用于活化受体(很可能通过被称为“碰撞偶联”的机理)，G-蛋白交换所结合的鸟嘌呤二磷酸(GDP)为鸟嘌呤三磷酸(GTP)。以这种GTP-结合的形式，G-蛋白三聚物离解，得到游离的Gα亚单位，和βγ二聚物。Gα和βγ亚单位然后都能参与进一步的信号传导级联。例如，Gα亚单位能够活化腺苷酸环化酶(AC)，从腺苷三磷酸生成环腺苷一磷酸(cAMP)。βγ亚单位能够活化PI-3-激酶家族酶的成员。最终，这些信号能够调控几乎每个方面的细胞行为，从收缩到运动，从代谢到进一步的信号传导。信号一旦被活化，然后被大量机理缓慢关闭。与Gα亚单位缔合的GTP水解回到GDP，导致Gα和βγ亚单位的重新缔合，生成无活性的三聚的GDP-结合的G-蛋白。GPCR本身也在细胞内C-末端变得磷酸化，防止进一步与G-蛋白相互作用。最终，所结合的配体也可能离解。这种遗传信号传导途径在哺乳动物生理学中是如此重要和无所不在，以致多达40％获得许可的药物具有GPCR作为它们的分子靶之一。与之相似，细菌已经进化成靶向于G-蛋白信号传导，目的是破坏宿主的生理学和免疫性例如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)(负责霍乱的生物体)制造被称为霍乱毒素的蛋白质，它不可逆地抑制一种被称为Gs的广泛分布的G-蛋白的Gα亚单位。与之相似，百日咳博代氏杆菌(Bordetella pertussis)(负责百日咳的生物体)制造被称为百日咳毒素的蛋白质，它对一种不同的G-蛋白Gi具有相似的影响。一种鉴定调控GPCR信号传导的药物的手段是筛选非常大的随机化合物文库干扰配体与含有重组或纯化GPCR的膜制备物结合的能力。在这类高通量筛选中，已经采取各种方法促进结合的检测。例如，在闪烁近似性测定法中，放射性标记的配体与受体的结合引起放射性核素近似于与受体结合的闪烁剂分子—随着核素衰变，发出能够检测和量化的光。作为替代选择，可以荧光标记配体，借助荧光偏振作用检测结合(依赖于荧光标记的旋转自由度的减少，此时配体一旦与受体结合即被固定)。尽管这些技术已经在某些场合中取得成功，并且得到前导化合物，随后已被开发为人用药物(例如5HT3受体拮抗剂昂丹司琼，用于治疗偏头痛)，不过仍然仅鉴定了很少(如果有的话)适合于大量GPCR的非肽类激动剂或拮抗剂化合物，即使在药学工业中集中筛选也是如此。例如，GPCR的趋化因子受体家族很少有特异性非肽类拮抗剂，并且没有激动剂。由于趋化因子在免疫调节中扮演核心角色，这类分子将被预期是具有免疫调节性质的极为重要的药物，可用于治疗多种具有炎性组分的疾病。两种因素限制随机筛选程序的成功可能性首先，有待筛选的化合物空间非常大，并且即使利用最好用的高通量技术和最好的组合化学手段生成不同文库，也仅能研究所有可能的分子结构中的一小部分。其次，即使已经成功地鉴定了前导物，核心药效基因也经常不适合于体内使用—前导化合物及其类似物可能仅是毒性太大了。这类“消极筛选”范例(检测供试文库阻滞所标记的配体结合的能力)的另一种主要问题是大多数所鉴定的前导物是受体拮抗剂。很少前导物具有任何激动剂活性(正如所预期的，激动剂活性要求结合再转化受体为活化构型的能力，而拮抗剂活性仅仅要求以防止它们相互作用的方式结合受体或配体的能力)，而且生成转化为激动剂的原始拮抗剂前导物类似物是一种“尝试”，成功率非常低。一种回避这种问题的手段将是用经过预先选择以含有高比例GPCR结合性化合物的分子结构文库代替随机化合物文库。这样一种文库也将理想地包括相似比例的激动剂和拮抗剂，以便二者都能够容易地定位。用在该文库中的基本分子结构也理想地将是无毒的。是否能够构建接近这些理想性质的真实文库是完全不清楚的。如果可以，这将要求公认的“理想”GPCR底物的存在，它将相互作用于很多不同的GPCR，与它们的天然配体优先性无关。通过改变这种理想化底物的取代作用，有可能赋予对于该种类中一种受体而非所有其他受体的选择性。这里，我们描述了“理想”的GPCR底物，它们能够用作三维骨架，通过不同方式的取代，可以生成一些不同GPCR的激动剂和/或拮抗剂。本专利技术也提供所述取代的化合物文库的制备，它们应用在筛选过程中，目的是生成具有任意所述特异性集合的GPCR配体。按照这种方式，现在有可能“拨通”具有已知性质集合的GPCR配体(例如配体具有多巴胺D2受体激动剂活性，与此同时具有5-羟色胺5HT1a受体拮抗剂活性)。相反，从随机文库中凭运气鉴定这类混合型配体是非常罕见的事件。本专利技术提供通式(I)化合物及其盐 其中y是1至8的任意整数；z是0至8的任意整数，其条件是y和z不能同时为1；X是-CO-(Y)k-(R1)n或SO2-(Y)k-(R1)n；k是0或1；Y是环烷基或多环烷基(例如金刚烷基、金刚烷甲基、双环辛基、环己基、环丙基)；或者Y是环烯基或多环烯基；每个R1独立地选自氢或者烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、炔基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基氨基二烷基、具有1至20个碳原子的带电烷基氨基三烷基或带电烷基羧酸酯原子团；或者每个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧基烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、带电氨基三烷基或羧酸酯原子团；n是1至m的任意整数，其中m是环状基团Y上可允许的最大取代数。作为替代选择，R1可以选自肽基原子团，例如具有1至4个肽片段，通过肽键连接在一起(例如1至4个氨基酸残基的肽基(peptido)原子团)。这类化合物被描述为α-氨基环内酰胺。这些分子的关键结构特征是环烷基环系中的内酰胺酰胺，其中氨基附着于邻接内酰胺羰基的碳原子(称为α-碳)。本文所用的术语“α-氨基环内酰胺”和“环烷基环系”涵盖单环和双环的环；若式(I)中的z＝0，这些化合物是α-氨基单环内酰胺；若式(I)中的z＝1-8，这些化合物是α-氨基双环内酰胺。α-氨基环内酰胺的α-碳可以是不对称的(通式(I)中y＜＞z)，所以，有些根据本专利技术的化合物具有两种可能的对映体形式，也就是“R”和“S”构型。本专利技术涵盖这两种对映体形式和这些形式的所有组合，包括外消旋的“RS”混合物。为了简便起见，当没有在结构式中指出具体构型时，应当理解这代表两种对映体形式和它们的混合物。通式(I)化合物是N-取代的α-氨基环内酰胺或它们药学上可接受的盐。N-取代基是碳酰胺或磺酰胺。邻接碳酰胺羰基或磺酰胺磺酰基的碳原子(“关键”碳)的几何学可能是该分子生物活性的重要所在。N-取代基的属性可以是这样的，以便Y的一个或多个环限制“关键”碳的键角为本质上四面体的(也就是sp3杂化键)。任何取代基R1本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ｙ是１至８的任意整数； ｚ是０至８的任意整数，其条件是ｙ和ｚ不能同时为１； Ｘ是－ＣＯ－（Ｙ）↓［ｋ］－（Ｒ↑［１］）↓［ｎ］或ＳＯ↓［２］－（Ｙ）↓［ｋ］－（Ｒ↑［１］）↓［ｎ］； ｋ是０或１； Ｙ是环烷基或多环烷基（例如金刚烷基、金刚烷甲基、双环辛基、环己基、环丙基）； 或者Ｙ是环烯基或多环烯基； 每个Ｒ↑［１］独立地选自氢或者烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、炔基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基氨基二烷基、带电烷基氨基三烷基或带电烷基羧酸酯原子团，具有１至２０个碳原子； 或者每个Ｒ↑［１］独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧基烷基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、带电氨基三烷基或羧酸酯原子团； ｎ是１至ｍ的任意整数，其中ｍ是环状基团Ｙ上可允许的最大取代数；或者 作为替代选择，Ｒ↑［１］可以选自肽基原子团，例如具有１至４个肽片段，通过肽键连接在一起（例如１至４个氨基酸残基的肽基原子团）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DJ格兰杰，DJ福克斯，
申请(专利权)人：剑桥企业有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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