本发明专利技术涉及新的式(I)双环噻唑，它是谷氨酸受体亚型5(“mGluR5”)的正向变构调节剂，它可用于治疗或预防涉及谷氨酸功能失调的障碍和其中涉及受体的mGluR5亚型的疾病。本发明专利技术还涉及含有这类化合物的药用组合物，涉及制备这类化合物和组合物的方法，并涉及这类化合物和组合物在预防或治疗涉及mGluR5的障碍中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的双环噻唑，其为代谢型谷氨酸受体亚型5 (“mGluR5”)的正向变构调节剂，且其可用于治疗或预防与谷氨酸功能失调相关的障碍及其中mGluR5亚型受体涉及的疾病。本专利技术还涉及包含此类化合物的药用组合物，涉及制备此类化合物及组合物的方法，及此类化合物及组合物用于预防及治疗其中涉及mGluR5的疾病的用途。
技术介绍
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸在许多生理 功能中起重要作用，例如学习及记忆以及感官知觉、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸、及心血管功能的调节。而且，谷氨酸是数种不同神经及精神疾病的中心，在此存在谷氨酸能神经传递的不平衡。谷氨酸通过离子移变的谷氨酸受体通道(iGluRs)，以及NMDA、AMPA及红藻氨酸受体(kainate receptors)的活化作用而介导突触神经传递,这些受体负责快速兴奋传导相关(Kew and Kemp PsychopharmacoI.，(2005)，179 :4_29)。此外，谷氨酸活化代谢型谷氨酸受体(mGluRs)，其具有更多促成突触功能的微调的调节作用。谷氨酸通过结合至受体的大型细胞外氨基末端结构域而活化mGluRs，此处称为正构点结合位点。此结合在受体中引发构型变化，其导致G-蛋白及细胞内信号通路的活化。mGluR5及NMDA受体共同表达在海马、皮层及纹状体内。mGluR5通过PKC-及Sre-依赖机制而强化NMDA受体功能。阻断mGluR5或NMDA受体损伤认知功能，而活化mGluR5或NMDA受体使安非他明扰乱的前脉冲抑制(PPI)正常化。刺激mGluR5受体被推测可使精神分裂症中的NMDA受体机能减退正常化。mGluR5正向变构调节剂(PAM)对于认知、精神分裂症病人的正及负症状、及不同形式的痴呆中的认知缺陷及轻度认知受损具有有利的效应。迄今为止，大部分可用的靶向mGluRs药理学工具是正构位配体，其与该家族的数个成员交互作用，因为其结构与谷氨酸类似而具有有限的生物利用率(Scho印p D.D.etal. Neuropharmacology (1999), 38 (10), 1431-1476)。开发在 mGluRs 起作用的选择性化合物的新途径是鉴定通过变构机理起作用，通过结合至不同于高度保守的谷氨酸结合位点调节受体的分子。mGluRs的正向变构调节剂最近已经作为提供这种有吸引カ的替代物的新的药理学实体出现。已经发现针对几种mGluR亚型的这类分子(综述于Mutel (2002) ExpertOpin. Ther. Patents 12:1-8)。W0-2005/082856、W0-2007/023242 和 W0-2007/023290 (Merz)公开作为 I 类mGluRs的调节剂的四氢喹啉酮。WO 2008/151184(Vanderbilt大学)公开苯甲酰胺作为mGluR5 正向变构调节剂。此外，还从 W0-2008/060597(Vertex)、W0-2008/076562 (Lilly)、W0-2008/001076 (UCB) ,W0-2008/066174 (Lilly)和 TO-2006/066174 (Eli Lilly)知道稠合噻唑化合物。2010年4月I日公布的US 2010/0081690 (Addex Pharma, S. A.)公开噁唑衍生物作为mGluR5的正向变构调节剂。2008年I月31日公布的WO 2008/012010 (UCB Pharma,s. A.)公开了不同于本文公开的以噻唑环的2-位上的基团作为组胺H3-受体配体的稠合噁唑和噻唑。2010年10月I日公布的WO 2010/114971 (Sepracor Inc.)公开双环化合物并提供它们作为mGluR5NAMs的活性数据；其中公开的化合物在噻唑环的2-位都不含有本文公开的取代基，且举例的化合物在双环核心都不含有羰基。本专利技术的目的是提供具有超越先前化合物的改进性质平衡的新化合物，特别的优点是例如中央穿透(central penetration)、在较低剂量有改进的活体内功效和/或改进的药物动力学性质。专利技术概述本专利技术涉及具有代谢型谷氨酸受体5调节剂活性的化合物，所述化合物具有式(I) O バザ(2 R1 CD及其立体异构形式，其中n 是 I 或 2 ;A 选自-CH2O-及-O-CH2-；R1选自苯基和被1、2或3个各独立选自C^6烷基、三氟甲基、氰基及卤代的取代基取代的苯基；且R2选自氧;C卜8烧基；(Cト6烧氧基)Cト3烧基;C3_8环烧基；(C3_8环烧基)Cト3烧基；苯基；被I、2或3个各独立选自C^6烷基、Cu烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的苯基；(苯基)CV3烷基；(苯基)CV3烷基，其中苯基部分被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代；吡啶基；被I或2个各独立选自C^6烷基、CV3烷氧基、卤代和被1、2或3个独立选择的卤代取代基取代的CV3烷基的取代基取代的吡啶基 '及(四氢-2H-吡喃基)-甲基；及其药学上可接受的盐及溶剂合物。本专利技术还涉及含有治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。而且，本专利技术涉及用作药物的式(I)化合物和涉及用作治疗或预防其中涉及mGluR5的神经病学和精神病学障碍的式(I)化合物。本专利技术还涉及根据式(I)的化合物或根据本专利技术的药用组合物在制备治疗或预防其中涉及mGluR5的神经病学和精神病学障碍的药物中的用途。而且，本专利技术涉及式(I)化合物与另ー种药剂组合用于制备治疗或预防其中涉及mGluR5的神经病学和精神病学障碍的药物中的用途。而且，本专利技术涉及根据本专利技术的药用组合物的制备方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)化合物紧密混合。本专利技术还涉及含有式(I)化合物和其它药物的产品，作为同时、単独或相继用于预防、治疗或防止神经病学和精神病学障碍和疾病的联合制剂。本专利技术化合物的化学名称是根据化学文摘社(Chemical Abstracts Service)(CAS)认同的命名规 则，使用 Advanced Chemical Development, Inc.软件(ACD/Nameproduct version 10. 01 ；Build 15494, IDec 2006)生成。在互变异构形式的情形中，生成描述该结构的互变异构形式的名称。但是，应该清楚的是其它没有描述的互变异构形式也包括在本专利技术的范围内。为了避免怀疑，A相当于式-CH2-0-、-O-CH2-的ニ价连接基，其中定义是从左读至右，从分子的双环核心至R1。因此，当A是-CH2-O-吋，-CH2-是键结至双环且-0-是连接至R1 ;当A是-O-CH2-时，-0-是键结至双环且-CH2-是键结至R1。附图简述图I以图示说明从化合物8在药理学实施例中对于安非他明诱发的快速移动行为(hyperlocomotion)的剂量相关性逆转效应的数据。在图中，(1)-(6)具有下面的意义(1)20% 2-羟基丙基-P -环糊精，ロ服(ロ服管饲给药)/安非他明硫酸盐I. Omg/kg，皮下(皮下给药)。(2)化合物8(3. 0mg/k本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：GJ麦克唐纳德，AA特拉班科苏阿雷斯，S康德赛德，GJ特雷萨德恩，JM巴托洛姆内布雷达，J帕斯托尔弗南德斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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