本发明专利技术总地来说是涉及一些新型蛋白质，它们能结合于Ｐ５５和Ｐ７５ＴＮＦ－Ｒｓ及Ｆａｓ－Ｒ的胞内区，它们能调节Ｐ５５和Ｐ７５ＴＮＦ－Ｒｓ及Ｆａｓ－Ｒ的功能及其编码的ＤＮＡ序列的功能。本发明专利技术还涉及一些新型可溶性寡聚ＴＮＦ－Ｒｓ，寡聚Ｆａｓ－Ｒｓ及具有ＴＮＦ－Ｒｓ和Ｆａｓ－Ｒｓ混合物的寡聚物受体。此外，本发明专利技术还涉及所有前述物质的制法和用途。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术总体说来涉及TNF/NGF受体超家族中的一些受体，及其生物功能的调节。TNF/NGF受体超家族包括这样一些受体，例如P55和P75肿瘤坏死因子受体(TNF-Rs)和FAS配基受体(也叫做FAS/APOI或FAS-R，以下叫做FAS-R)等。更具体地讲，本专利技术涉及一些新型蛋白质，它们能结合于P55和P75TNF-Rs以及Fas-R的胞内区(IC)(这些胞内区分别叫做P55IC，P75IC及Fas-IC)，这些新型蛋白质能够调节P55和P75TNF-Rs及Fas-R的功能。其中能够结合整体P55-TNF-R的P55IC的一种蛋白质是P55IC本身或该分子的一部分，例如叫做P55IC的“死亡功能域”(death domain，缩写为DD)。因而，本专利技术还涉及一种新型TNF相关效应，该效应能够由P55TNF-R或其片段的胞内区(P55IC)在细胞内以不依赖于配基(TNF)的方式诱导产生。本专利技术还涉及这些新型蛋白质的制备及用途，包括P55和P75TNF-R结合蛋白质，和FAS-R结合蛋白质，此处叫做P55IC结合蛋白质、P75IC结合蛋白质及FAS-IC结合蛋白质。另一方面，本专利技术还涉及新型可溶性寡聚(oligomeric)TNF-Rs、寡聚FAS-Rs以及含TNF-Rs和FAS-Rs混合物的寡聚受体，它们的用途及生产方法。专利技术背景和先有技术肿瘤坏死因子(TNF-α)和淋巴毒素(TNF-β)(以下提到的TNF是指TNF-α和TNF-β)主要是由单核巨噬细胞所形成的多功能发炎细胞激动素原(pro-inflammatory cytokine)，它对细胞有多种作用(Wallach，D.(1986))Interferon7(Ion Gresser编)，PP83-122，Academic press，London；and Beutler and Cerami(1987))。TNF-α和TNF-β通过结合于特定细胞表面受体而发挥它们的作用。它们的某些作用也许对生物体是有益的例如它们可以消灭肿瘤细胞和病毒感染的细胞，以及增加粒细胞的抗菌活性。这样，TNF便能对抵抗肿瘤和感染剂的生物体防卫体系有作用，同时对损伤的恢复也有作用。因此，TNF可用作抗肿瘤剂，在此应用中TNF是结合于肿瘤细胞表面上的受体并以此而引发肿瘤细胞表面上的受体并以此而引致肿瘤细胞的死亡。TNF还可以用作抗感染剂。然而，TNF-α和TNF-β还有有害的作用。已经证明，过多的合成TNF-α对几种疾病会起到主要致病作用。TNF-α对血管系统的作用，现在已知是引起败血休克症的主要原因(Tracey等，1996)。在某些疾病中，TNF会通过抑制脂细胞活性和引起厌食症而造成过度的体重减轻(恶病质)，因而TNF-α被叫做恶病质素。TNF还被描述为风湿症中组织坏死调节因子(Beutler and Cerami，1987)，以及在移植体对抗宿主反应中所出现的不良反应的主要调节因子(Piquet等，1987)。此外，已知TNF与发炎和许多其它疾病有关。两种不种不同的、独立表述的受体，P55TNF-Rs和P75TNF-Rs，能专一地结合TNF-α和TNF-β，而引发和/或介导上述TNF的生物效应。这两种受体具有结构上不同的胞内区，因此信号作用方式也不同，(参见Hohmann等，1989；Engelmann等，1990；Brockhaus等，1990；Leotscher等，1990；Schall等，1990；Nophar等，1990；Smith等，1990；以及Heller等，1990)。但是其细胞学机理，例如涉及P55和P75TNF-Rs的胞内信号作用的各种相关蛋白质及可能的其它因子，尚待阐明(下面提出的是首次描述，这种能够结合于P75IC和P55IC的新型蛋白质是这种胞内信号作用，通常是发生于配基即TNF(α或β)结合于受体之后，引发的级联放大反应，并最终导致细胞对TNF的反应。关于上述TNF的杀细胞效应(cytocidaleffect)，在迄今所研究过的大多数细胞中，这种效应主要是应由P55TNF-R所触发。抗P55TNF-R的胞外区(配基结合区)的抗体，其本身能够触发杀细胞效应(参见EP412486)，因而杀细胞效应是与抗体与受体结合的有效性相联系，并被认为是产生胞内信号作用过程的第一步。此外，突变研究(Brakebusch等，1992；Tartaglia等，1993)表明，P55TNF-R的生物功能决定于它的胞内区的完整性，因此有人提出由于胞内信号的起动而导致TNF的杀细胞效应是P55TNF-R的两个或更多胞内区发生缔合作用的结果。而且，TNF(α或β)的出现是作为一种同源三聚体(homotrimer)，并正如所提议的，通过P55TNF-R结合于受体分子并与之交联亦即引起受体的聚集作用(aggregation)而诱导胞内信号发生。下面述及P55IC和P55DD是如何自缔合并以不依赖于配基的方式诱导细胞内与TNF有关的效应。TNF/NGF受体超家族的另一成员是FAS受体(FAS-R)，它还被叫做Fas抗原，即一种在各种组织中皆可表达的细胞表面蛋白，并与许多细胞表面受体，包括TNF-R和NGF-R，具同源性。FAS-R以偏程性细胞死亡(apoptosis)形式介导细胞死亡(Itoh等，1991)，并表现为自身反应T细胞的负性选择者(negative selector)亦即在T细胞成熟过程中FAS-R介导能识别自身抗原的T细胞的编程性死亡。还发现，FAS-R基因(IPr)的突变能引起小鼠淋巴细胞增生病症，该病症类似于人自体免疫病系统性红斑狼疮(SLE)(Watanabe-Fukunage等，1992)。FAS-R的配基似乎是一种细胞表面结合分子，它由杀伤T细胞(或细胞毒性T淋巴细胞-CTLs)携载，因而当这样的CTLs接触携载着FAS-R的细胞时，它们能够诱发携载FAS-R的细胞发生编程性死亡。进一步，已经制备了一种单克隆抗体，它对FAS-R具有特异性，此单克隆抗体能够诱发携载FAS-R的细胞发生编程性死亡，包括由编码人FAS-R的cDNA转化的小鼠细胞的编程性细胞死亡(Itoh等，1991)。还发现，除T淋巴细胞之外，各种其它正常细胞均能在自己的表面上表达FAS-R，并能通过该受体的触发而被杀灭。这种杀灭过程的无节制的诱导可能在某些疾病中对组织损伤起了作用，例如急性肝炎的肝细胞破坏作用。因而寻找途径来抑制FAS-R的细胞毒素活性有很大医疗潜力。相反地，由于还发现某些恶性细胞和HIV感染细胞在它们的表面上携载有FAS-R，所以在这些细胞中抗FAS-R或FAS-R配基的抗体可用来触发FAS-R介导的细胞毒性作用，并以此提供一种方法来抵抗这种恶性细胞或HIV感染细胞(参见Itoh等，1991)。寻找其它方法以增强FAS-R的细胞毒性活性，也会有医疗潜力。长期以来人们感觉到需提供一种途径来调节细胞对TNF(α或β)和FAS-R配基的应答，例如在上述病理情况下，TNF或FAS-R配基是超量表达的，因而需抑制TNF或FAS-R配基诱发的杀细胞作用；而在另一些情况下，例如创伤愈合过程中，需增强TNF效应，或者在肿瘤细胞或HIV感染细胞中，需增强FAS-R的介导本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种ＤＮＡ序列，编码的蛋白质能够结合属于肿瘤坏死因子／神经生长因子（ＴＮＦ／ＮＧＦ）受体超家族中一个或多个受体的一个或多个胞内区。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴威瓦拉赫，马克保尔丁，艾戈尔迈特，欧根法尔伏洛梅耶夫，
申请(专利权)人：耶达研究与发展有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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