通过将（７－甲氧基－２，２－二甲基－４－氧代色满－８－基）乙醛（其是通过对８－（２－羟基乙基）－７－甲氧基－２，２－二甲基色满－４－酮进行氧化而获得的）与Ｎ－甲基－１－（哌啶－４－基）－１Ｈ－吲哚－６－甲酰胺偶联可在商业上有利地制备１－｛１－［２－（７－甲氧基－２，２－二甲基－４－氧代色满－８－基）乙基］哌啶－４－基｝－Ｎ－甲基－１Ｈ－吲哚－６－甲酰胺。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备对5HT1A具有拮抗活性和结合活性并且可用作用于下泌尿道症状、特别是储尿症状的预防剂或治疗剂的1-{1-哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的方法。
技术介绍
已知5HT1A受体是一种血清素受体，并且预期对5HT1A具有拮抗活性和结合亲和性的化合物可作为用于抑郁、焦虑障碍、认知功能损害、排尿障碍等的预防或治疗剂。作为这类化合物已经报道了许多具有哌啶环的化合物(见专利文献1、专利文献2和专利文献3)。 WO99/06384JP-A-2002-114684WO98/43956
技术实现思路
本专利技术的专利技术人发现了下面的通式(I)所示的化合物，其是新的对5HT1A具有拮抗活性和结合亲和性的包含哌啶环的吲哚衍生物， 其中 R1和R2是彼此毗邻的取代基，并且与它们分别连接的两个碳原子一起形成 (1)5-至7-元非芳族碳环基团， (2)5-至7-元非芳族杂环基团， (3)6-元芳族碳环基团，或 (4)5-或6-元芳族杂环基团， 其可以被1至4个选自以下取代基组B1的取代基所取代； R3表示氢原子或甲基；且 R6表示选自以下取代基组A1的取代基， 取代基组A1(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)羟基，(5)硝基，(6)羧基，(7)C3-C8环烷基，(8)C2-C6链烯基，(9)C2-C6炔基，(10)C1-C6烷硫基，(11)C1-C6烷氧基羰基，(12)C1-C6烷基磺酰基，(13)C1-C6烷基，其可以被1至3个选自由卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基所取代，(14)C1-C6烷氧基，其可以被1至3个卤素原子所取代，(15)氨基，其可以被选自由C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基组成的组的取代基所取代，和(16)氨基甲酰基，其可以被一个或两个C1-C6烷基所取代； 取代基组B1(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)羟基，(5)硝基，(6)氧代基，(7)羧基，(8)C3-C8环烷基，(9)C2-C6链烯基，(10)C2-C6炔基，(11)C1-C6烷硫基，(12)C1-C6烷氧基羰基，(13)C1-C6烷基磺酰基，(14)C1-C6烷基，其可以被卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基所取代，(15)C1-C6烷氧基，其可以被1至3个卤素原子所取代，(16)氨基，其可以被选自由C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基组成的组的取代基所取代，(17)氨基甲酰基，其可以被一个或两个C1-C6烷基所取代，(18)C1-C6烷氧基亚氨基，(19)由连接在相同碳原子上的两个C1-C3烷基形成的C5-C6环烷基，和(20)由连接在相同碳原子上的两个C1-C3烷基与氧原子和该碳原子一起形成的四氢吡喃基， 本专利技术的专利技术人已经提交了专利申请(申请号为PCT/JP2005/008632的国际专利申请和申请号为11/126209的美国专利申请)。这些化合物对5HT1A表现出拮抗活性和结合亲和性，可用作用于下泌尿道症状、特别是储尿症状的预防剂或治疗剂。 具体而言，预期上面通式(I)中所包括的并且如下面式(i)所示的化合物1-{1-哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺具有优良的作用。 因此，本专利技术的目的是提供制备化合物(i)的方法和用于该方法的中间体化合物。 本专利技术的专利技术人已经进行了大量研究，因此发现了制备化合物(i)的方法并且完成了本专利技术。 即，本专利技术涉及下面的主题。 (1)下面式(i)所示的1-{1-哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的制备方法 其包括将下面式(a)所示的(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色满-8-基)乙醛 与下面式(b)所示的N-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺偶联， 式(a)所示的化合物是通过对下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮进行氧化获得的 (2)根据上面(1)所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮 是通过除去下面式(a-5)所示的化合物的保护基而获得的 其中X表示羟基的保护基； (3)根据上面(1)或(2)所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮 是通过以下方法获得的将其中X表示羟基的保护基的下面式(a-4)所示的化合物 与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-5)所示的化合物 除去化合物(a-5)的保护基； (4)根据上面(1)至(3)中任意一项所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮 是通过以下方法获得的将其中X表示羟基的保护基的下面式(a-3)所示的化合物 与酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-4)所示的化合物， 将化合物(a-4)与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-5)所示的化合物， 除去化合物(a-5)的保护基； (5)根据上面(1)至(4)中任意一项所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮 是通过以下方法获得的对下面式(a-2)所示的2-乙醇的羟基进行保护， 得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-3)所示的化合物， 将化合物(a-3)与酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-4)所示的化合物， 将化合物(a-4)与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-5)所示的化合物， 除去化合物(a-5)的保护基； (6)根据上面(1)至(5)中任意一项所述的制备方法，其中下面式(a-6)所示的8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色满-4-酮 是通过以下方法获得的将下面式(a-1)所示的乙酸乙酯还原， 得到下面式(a-2)所示的2-乙醇， 对该化合物的羟基进行保护，得到其中X表示羟基的保护基的下面式(a-3)所示的化合物， 将化合物(a-3)与酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-4)所示的化合物， 将化合物(a-4)与甲基巴豆酸进行反应，得到其中X如上文所定义的下面式(a-5)所示的化合物， 除去化合物(a-5)的保护基； 本文档来自技高网...
【技术保护点】
下面式（ｉ）所示的１－｛１－［２－（７－甲氧基－２，２－二甲基－４－氧代色满－８－基）乙基］哌啶－４－基｝－Ｎ－甲基－１Ｈ－吲哚－６－甲酰胺的制备方法：［式４］＊＊＊（ｉ）其包括将下面式（ａ）所示的（７－甲氧基－２，２－二甲基－４－氧代色满－８－基）乙醛［式２］＊＊＊（ａ）与下面式（ｂ）所示的Ｎ－甲基－１－（哌啶－４－基）－１Ｈ－吲哚－６－甲酰胺偶联，［式３］＊＊＊（ｂ）式（ａ）所示的化合物是通过对下面式（ａ－６）所示的８－（２－羟基乙基）－７－甲氧基－２，２－二甲基色满－４－酮进行氧化而获得的：［式１］＊＊＊（ａ－６）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：下村直之，镰田厚，宫泽守，伊藤康一，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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