稳定的微粉化坎地沙坦西酯及其制备方法技术

本发明专利技术包括精细粒度的稳定坎地沙坦西酯、制备该精细粒度的稳定坎地沙坦西酯及其药用组合物的方法，其中当稳定坎地沙坦西酯在约５５０℃下保持至少２星期时，通过ＨＰＬＣ测定，相对于坎地沙坦西酯的初始量，在稳定坎地沙坦西酯中的脱乙基－坎地沙坦（脱乙基－ＣＮＳ）增加不超过约０．１％重量／重量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术包括精细粒度(fine particle size)的稳定坎地沙坦西酯、其 制备方法及其药用组合物。
技术介绍
坎地沙坦(CNS)为有效、长效、选择性AT,亚型血管紧张素II受 体拮抗剂。坎地沙坦是治疗循环系统疾病例如高血压病、心脏病(例 如心肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、中风、大脑卒中和肾炎等的有 效治疗药。坎地沙坦符合高效力的要求，但当口服给药时吸收差。 因此，开发了坎地沙坦西酯的前体药物。在胃肠道吸收期间，坎地 沙坦西酯被迅速和彻底地水解成坎地沙坦。坎地沙坦的化学名为2-乙氧基-l-甲基]-lH-苯并咪唑-7-曱酸。 坎地沙坦西酯的化学名为(土)-l-氧基]乙基-2-乙氧基-i-曱基]-iH-苯并咪唑-7-曱酸酯。坎地沙坦西酯是白色到灰白色的粉末，^L溶于水和曱醇。虽然 坎地沙坦西酯在分子的酯部分包含不对称中心，但它以外消旋混合 物销售。坎i也沙坦西酯在血管紧张素-转换酶(ACE，激肽酶n)催化的反应中，由血管紧张素I形成血管紧张素II。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统 的主要升压剂，其效应包括血管收缩、剌激醛固酮的合成和释放、 心脏的兴奋和肾脏对钠的重吸收。血管紧张素II帮助维持稳定的血 压，尽管患者的水合状态、钠纟聂取和其它的生理变量在波动。血管 紧张素II也执行抑制肾脏的钠排泄、抑制去曱麻黄碱再摄取和刺激 醛固酮生物合成的调节任务。坎地沙坦通过在许多组织例如血管平滑肌和肾上腺中选择性阻断血管紧张素II和AT!受体的结合，从而 阻断血管紧张素II的血管收缩剂和醛固酮分泌效应。通过抑制血管 紧张素II和AT,受体的结合，坎地沙坦破坏由AT,受体介导的血管 收缩。已发现阻断由血管紧张素II引起的血管收缩有益于高血压患 者。美国食品和药品监督管理局已批准坎地沙坦用于单独或与其它 抗高血压药物联合治疗高血压。美国专利第5,196，444号('444专利)涉及坎地沙坦西酯的一种晶 型，即C-型晶体，该晶型具有以下的晶格间距3.5、 3.7、 3.8、 4.0、 4.1、 4.3、 4.4、 4.6、 4.8、 5.1、 5.2、 6.9、 7.6、 8.8、 9.0和15.9 A， 伴随变化的峰强度。美国专利'444要求保护的C-型晶体据称对热稳 定，但没提供数据支持。在C7zem.城,47 (2), 182-186 (1999)中也阐述了该晶型， 其中它被称为I型，并显示和'444专利的C-型晶体一样的x-射线特 征。<formula>formula see original document page 5</formula>商业片剂Atacand⑧似乎包含粒度降低的活性成分。通常通过 研磨或微粉化来达到小的粒度。然而，显示坎地沙坦西酯粒度的降 低对其化学稳定性具有不利作用。鉴于前述情况，需要制备精细粒度的稳定坎地沙坦西酯。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术包括精细粒度的稳定坎地沙坦西酯， 其中当稳定坎地沙坦西酯在约55。C下保持至少2星期时，通过HPLC 测定，相对于坎地沙坦西酯的初始量，在稳定坎地沙坦西酯中的脱 乙基-坎地沙坦(脱乙基-CNS)增加不超过约0.1% w/w。优选，坎地沙坦西酯是晶型I,其特征在于在约5.6、 9.8、 17.0、 18.5和22.2 ± 0.2度20具有峰的x-射线衍射图。该精细粒度的稳定 坎地沙坦西酯的特征还可在于DSC热分析图，该热分析图具有峰温 度至少约158.0'C的吸热谱线，随后为分解作用引起的放热峰。本专利技术的另 一个实施方案包括精细粒度的稳定微粉化坎地沙坦 西酯的制备方法，该方法包括在合适的溶剂中，将精细粒度的坎地 沙坦西酯的样品浆化合适的时间，和回收精细粒度的稳定坎地沙坦 西酯，其中当稳定坎地沙坦西酯在约55。C下保持至少2星期时，通 过HPLC测定，相对于坎地沙坦西酯的初始量，在稳定坎地沙坦西 酯中的脱乙基-坎地沙坦(脱乙基-CNS)增加不超过约0.1% w/w。优选，溶剂为C广C4醇，更优选曱醇或乙醇。在至少约15。C时 进行浆化。为了进一步稳定坎地沙坦西酯，也可使用该方法。本专利技术也包括含精细粒度的稳定坎地沙坦西酯和药学上可接受 的赋形剂的药用组合物，和使用该药用组合物治疗循环系统疾病的 方法。优选，坎地沙坦西酯为I型。附图简述附图说明图1说明精细粒度的坎地沙坦西酯I型的粉末x-射线衍射图。 图2说明在合适的溶剂中浆化后，精细粒度的坎地沙坦西酯I型的粉末X-射线衍射图。图3说明精细粒度的坎地沙坦西酯I型的DSC热分析图。图4说明浆化后获得的精细粒度的坎地沙坦西酯I型的DSC热分析图。专利技术详述粒度可影响化合物例如坎地沙坦西酯的溶解性。降低粒度是配 制具有低溶解性的原料例如坎地沙坦西酯的一种方法。降低粒度也 可增加化合物的溶出速率，因此增加其生物利用度。不受理论限制， 由于降低粒度而增加了表面积，达到溶出速率的提高。溶解性差药 物的溶出速率在其被机体吸收的速度中有时是速度限制因素。然而， 假如以微粉状态给药，这些药物可更容易地被生物利用。粒度也可影响药物自由晶体或粉状形式将如何互相流动，该流 动会影响含药物药品的制备过程。如本文使用，术语"精细粒度"指包含最大直径不超过约20 的颗粒的样品。如本文使用，关于坎地沙坦西酯的术语"稳定"是指其中在约55 。C下保持至少2星期时，通过HPLC测定，相对于坎地沙坦西酯， 脱乙基-坎地沙坦(脱乙基-CNS)杂质水平增加不超过约0.ly。w/w的坎 地沙坦西酯。本专利技术提供精细粒度的稳定坎地沙坦西酯。优选，坎地沙坦西 酯为晶型I。优选，精细粒度的稳定坎地沙坦西酯保持至少4星期。 坎地沙坦西酯I型的特征可在于在约5.6、 9.8、 17.0、 18.5和22.2 士O.2度20的主要x-射线衍射峰。在图2中基本上显示了 I型。该精 细粒度的稳定坎地沙坦西酯的特征还在于DSC热分析图，该热分析 图具有峰温度至少约"8.(TC的吸热谱线，随后为分解引起的放热峰， 基本上如图4中所示。本专利技术也包括精细粒度的稳定坎地沙坦西酯的制备方法。该方 法包括a) 提供精细粒度的坎地沙坦西酯样品；b) 在至少一种CVQ醇中，将该样品浆化约16至约48小时；c) 回收精细粒度的稳定坎地沙坦西酯。优选，该方法所荻得的坎地沙坦西酯为晶型I。优选，C广C4醇为曱醇或乙醇。优选在至少约15。C时，更优选在 约15。C至约5(TC之间，最优选在约25。C至约35。C之间，进行步骤b) 中的浆化。优选，样品浆化约20至约30小时。可通过本领域已知的任何方法例如冷却样品；滤除;容剂；洗涤 颗粒，优选用在步骤a)中加入的溶剂洗涤；和将颗粒干燥，优选在 减压下在约60。C干燥，回收精细粒度的稳定坎地沙坦西酯。可从坎地沙坦西酯的合成，或通过为了降低其尺寸至最大直径 不超过约20 jxm而粉碎坎地沙坦西酯样品，直接获得步骤a)提供的 精细粒度的坎地沙坦西酯。可以结晶或无定形的坎地沙坦西酯的结晶、粉末聚集物和粗粉 为原料，通过减小粒度的任何已知方法，进行精细粒度的坎地沙坦 西酯的粉碎。常规尺寸减小的主要操作是研磨原料，并按尺寸将研 磨的原料分类。因为它以窄的粒度分布产生小尺寸颗粒的能力，所以流体能量 磨或极细研本文档来自技高网...

【技术保护点】
精细粒度的稳定坎地沙坦西酯，其中当该稳定坎地沙坦西酯在约５５℃温度下保持至少２星期时，通过ＨＰＬＣ测定，相对于坎地沙坦西酯的初始量，在稳定坎地沙坦西酯中脱乙基－坎地沙坦（脱乙基－ＣＮＳ）增加不超过约０．１％ｗ／ｗ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z库尔甘，M佩萨乔维奇，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]