环烷并[1,2-b]吲哚磺酰胺、其异构体或其盐的合成方法技术

本发明专利技术公开了环烷并［１，２－ｂ］吲哚磺酰胺或其异构体形式或其盐的合成方法。本发明专利技术通过将［氨基烷基］环烷并［１，２－ｂ］吲哚在碱催化下与丙烯酸酯反应，再与相应的磺酰化试剂反应，然后水解等步骤获得所需产物。本发明专利技术步骤简单、成本低廉、安全并且容易工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
,2-b]吲哚磺酰胺、其异构体或其盐的合成方法
本专利技术涉及的是环垸并吲哚磺酰胺(I )或其异构体形式或其盐 的合成方法。 '
技术介绍
已有文献报道环垸并吲哚磺酰胺类化合物(I)具有惊人的抑制血 小板的作用，可用于人类及动物的治疗，其代表化合物(R)-3-氨基]-1， 2， 3， 4-四氢-9/f"咔唑-9-丙酸已作为治疗鼻炎的药物在日本 上市，其通用名为雷马曲班(Ramatroban)。目前符合通式(I )的化合物的合成方法主要是专利CN87100773所述的二 条路线，具体如下(1) 路线一 见图1。(2) 路线二 见图2。上述方法(1)的最大缺陷是与丙烯腈反应前的原料不能直接拆分，得到的 产品只能是消旋体，如果要得到纯的单一对应体化合物，只能在最后拆分，则 反应过程中试剂能源的消耗量要加倍。上述方法(2)的最大缺陷是所用原料中使用了危险品氢化钠，氢化钠极易 燃烧、爆炸，使大规模工业化生产遇到了困难。再者上述路线所用原料丙烯腈极毒(对温血动物的毒性约为氰化氢的1/30。丙烯腈不仅蒸气有毒，而且附着于皮肤上也易经皮肤中毒)。需要严格的劳动保护设施，也不利于大规模工业化生产。
技术实现思路
根据以上情况，本专利技术提供了一种能适合大规模工业化生产和更具有商业 应用价值的制备通式(I)化合物的合成方法。 本专利技术的图解见说明书附图3。本专利技术第一步所用原料是环烷并B引哚，如通式(II) 所述，也可以是其单一的对映体。(II)在惰性溶剂中，在合适的碱(需要时可 加入相转移催化剂)作用下与丙烯酸酯加成反应。丙烯酸酯，是指丙烯酸与醇 (诸如甲醇、乙醇)或酚(诸如苯酚)羟基的缩合物，优先选择的是丙烯酸乙 酯。本步专利技术的方法一般是在0°C-150'C的温度下反应，优先选择的温度是30 'C-10(TC。本步专利技术所述相转移催化剂是常用的相转移催化剂，优先选择季铵 盐类(诸如苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵)、多醚类、含硫聚合物类、其他 还有鳞盐、N—烷基膦酰胺、次甲基桥磷或氧硫化合物。本专利技术的第一步产物会 因丙烯酸酯投料比的多少有两种产物产生，如图所示。产物可用结晶法或柱层 析法纯化。本歩反应所用溶剂包括在反应条件下不起变化的常用溶剂，其中优 先选择酮类(诸如丙酮、四甲基二戊酮、甲乙酮、甲丙酮等)、二甲亚砜、二甲 基甲酰胺、乙腈、吡啶或其混合物。本步反应所用的碱是常用的碱性化合物， 优先选择的碱包括碱土金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾)，或碱金属醇化物(诸 如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾)，或氨化物(诸如氨基化钠或 二异丙基氨基锂)，或有机氨(诸如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡 啶、三乙胺可N-甲基哌啶)碱土金属的氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氢化钡)，或碱金属氢化物(诸如氢化钠)或碱金属。本专利技术第二步反应是上步产物与磺酰化试剂反应，反应可用碱中和反应过程 中产生的酸，以促进反应的进行；磺酰化试剂是常用的磺酰化试剂(诸如对氟 苯磺酰氯)；反应温度一般是在-20'C-IO(TC的温度下反应，优先选择的温度是0 'C-3(TC。本步反应所用溶剂包括在反应条件下不起变化的常用溶剂，其中优先 选择醇类(诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇)，醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二 恶垸)，烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯、环己垸、正己垸或石油馏分)，酮类(诸如丙酮、四甲基二戊酮)，酯类(诸如乙酸乙酯)，二甲亚砜、二甲基甲酰胺、 乙腈、吡啶。也可以使用上述溶剂的混合物。碱是常用的碱性化合物，优先选 择的碱包括碱土金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾)，或碱金属醇化物(诸如甲 醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾)，或氨化物(诸如氨基化钠或二异 丙基氨基锂)，或有机氨(诸如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、 三乙胺可N-甲基哌啶)碱土金属的氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氢化钡)，或碱金属氢化物(诸如氢化钠)或碱金属。本专利技术的第三步反应是水解反应可用碱催化，水解后酸化可得通式(VE)的 化合物，水解温度一般是在0'C-12(TC的温度下反应，优先选择的温度是30°C -8CTC。碱是常用的碱性化合物，优先选择的碱包括碱土金属碳酸盐(诸如碳酸 钠、碳酸钾)，或碱金属醇化物(诸如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁 醇钾)，或氨化物(诸如氨基化钠或二异丙基氨基锂)，或有机氨(诸如氢氧化 苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、三乙胺可N-甲基哌啶)碱土金属的氢 氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氢化钡)，或碱金属氢化物(诸 如氢化钠)或碱金属。如果需要可继续将上步产物氢化，氢化是用已知的方法进行的。可在惰性 溶剂、酸以及还原剂存在下将所述环垸并D， 2- b]吲哚-磺酰胺进行氢化，并 可用惯用方法将该等异构体分离。可以使用酸(如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、 三氟甲磺酸)、醚(乙醚、二恶烷、四氢呋喃)等惰性溶剂反应。氢化反应所用 的还原剂是普通的还原剂，优先选择氢化物(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、 硼氢化四丁铵)本专利技术的环垸并吲哚-磺酰胺类化合物也可以是其盐的形式。大体 上说，本文所述的盐是其与有机碱或无机碱形成的盐。本专利技术范围内，优先选 用生理上可接受的盐，可以是本专利技术具有游离羧基的物质的金属盐或铵盐。特 别优先选择的实例有钠、钾、镁、或钙盐，以及由氨或有几机胺(例如乙胺、 二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸 或1， 2-乙二胺)衍生的铵盐。本专利技术的所有步骤一般是在常压下进行，但也可以在减压或加压下进行。 在实施本专利技术的方法时， 一般可将产生的中间体分离出来，因而可以分几个步骤实施本专利技术的方法，但也可以将几个步骤合并。由此可以理解本专利技术的合成方法，可避开危险品氢化钠及毒性较大的丙烯 腈的使用，同时也可以直接合成出具有手性的通式(I )化合物，所以本专利技术 有利于通式(I )化合物特别是具有手性的通式(I )化合物的单一对映体(例 如雷马曲班)实现大规模的工业化生产，并具有了极大的商业应用价值。 以下通过由若干具体实例所代表的实施方式再对本专利技术的上述内容作进一步的 详细说明，但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方 式。凡基于本专利技术上述内容所实验的技术均属于本专利技术的范围。 附图说明图1为专利CN87100773所述之路线一示意图。图2为专利CN87100773所述之路线二示意图。图3为本专利技术路线图。具体实施例方式实施例13-氨基-1， 2， 3， 4-四氢-9/f咔唑-9-丙酸乙酯的制备<formula>formula see original document page 9</formula>将3.72克(0.02mo1) 3-氨基-1， 2， 3, 4-四氢-9f咔唑溶于25ml 4-甲基 -2-戊酮中，加入碳酸钾2.5克(0.018mol)，苄基三乙基氯化铵1克，搅拌加热 至6(TC, —次性加入丙烯酸乙酯3克(O. 03mol),升温至9CTC，搅拌45分钟，停止 加热，冷却至6(TC，过滤，母液旋蒸得黄色粘稠液体,将此液体溶于25ml无水乙醇 中，滴加20%硫酸至PH为5，冰浴下搅拌1小时，得黄色粘稠固体,抽滤,多本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有下列通式（Ⅰ）的环烷并［１，２－ｂ］吲哚磺酰胺或其异构体形式或其盐的方法：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↑［１］代表氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或Ｃ１－Ｃ４烷基，　Ｒ↑［２］代表由相同或相异的卤素、三氟甲基 、三氟甲氧基或Ｃ１－Ｃ４烷基任选单取代或双取代的苯基，　Ｘ为１或２，　Ｙ为０或１，　其特征在于，将下列通式（Ⅱ）的［氨基烷基］环烷并［１，２－ｂ］吲哚　＊＊＊　（Ⅱ）　在碱催化下与丙烯酸酯反应，生成下列通式的 化合物：　＊＊＊　其中：Ｒ↑［３］代表Ｃ１－Ｃ６烷基、苯基或由相同或相异的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基任选单取代或双取代的Ｃ１－Ｃ６烷基或由相同或相异的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、Ｃ１－Ｃ６烷基任选单取代或双取代的苯基；　再 与相应的磺酰化试剂反应，生成：　＊＊＊　然后水解酯得到通式如下的酸：　＊＊＊　（Ⅶ）　若所制产物是环烷并［１，２－ｂ］二氢吲哚－磺酰胺，可在惰性溶剂、酸以及还原剂存在下将所述环烷并［１，２－ｂ］吲哚－磺酰胺进行氢化 ，并可用惯用方法将该等异构体分离；　如果所制产物是该化合物的盐，则使之与适当的碱反应而就。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：任建强，陆峰，金远锋，钟万德，王益勇，何党军，李必文，
申请(专利权)人：杭州容立医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]