本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及右式的６－甲氧基－１，２，３，９－四氢－４Ｈ－咔唑－４－酮（Ⅰ）的制备方法。本方法采用３－［２－（４－甲氧基苯基）腙］环己基－１－烯醇（Ⅱ）或其盐酸盐（Ⅲ）在二苯醚溶剂中进行Ｆｉｓｃｈｅｒ吲哚环合反应制得所述的化合物（Ⅰ），其中化合物Ⅱ的盐酸盐（Ⅲ）是以４－甲氧基苯肼盐酸盐（Ⅳ）和１，３－环己二酮（Ⅴ）为原料，在酸催化下发生缩合反应得到。本发明专利技术采用工业品原料，生产成本低，方法简单易行，操作简便灵活、合成收率高，适于工业化生产，所得产品纯度高，适于作为关键合成中间体进一步用于药物研发。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及6-甲氧基-1，2，3,9-四氢-咔唑-4-酮(I ) 的制备方法。技术背景6-甲氧基-1,2, 3， 9-四氢-4/^咔唑-4-酮(I )是制备止吐药昂丹司琼衍生物的关键中 间体，并且也是制备咔唑类中枢镇静剂和5-羟色胺受体拮抗剂的关键中间体(W00117963， US3634420, US4725615)。现有技术公开了以4-甲氧基苯肼盐酸盐和l， 3-环己二酮为原料，经Fischer吲哚环合 反应制得上述式(I )化合物的主要合成方法。所述Fischer喷哚环合反应可以是在乙醇中 回流后不经分离直接加入浓盐酸回流反应可制得式(I )化合物(C/ e历尸力ar历^yW, 1983, 31 (8): 2652-2661)，收率33%，制得的式(I )化合物纯度低(紫色结晶)。美国专利 US4725615报道该FischerU引哚环合反应可以直接在醇水混合溶液中进行，但其收率也仅 为39%。国际公布W00117963也公开了该FischerH引哚环合反应可在甲苯中回流进行，反应 结束后浓縮溶剂，所得残留物物在二氯甲垸-甲醇中研磨即可得到式(I)化合物，收率可 达65%，但是该方法所用的溶剂，如甲苯，毒性较大，且采用工业品原料时，在二氯甲烷-甲醇中研磨得到式(I )化合物纯度低，且所用的研磨纯化方法不易控制，无法达到预期收 率。美国专利US3634420公开了另一种合成式(I)化合物的方法以(三氟甲基)环己 基-2,5-二烯-1，4-二酮和3-氨基环己基-2-烯酮为原料，经縮合、环化、脱羧、氧甲基化 得到式(I )化合物，该方法路线长且收率低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对上述现有技术合成6-甲氧基-1, 2, 3， 9-四氢-4A咔 唑-4-酮(I)的方法所存在的缺陷，提供一种操作简便、产品易于纯化、适于工业化生产 的方法。本专利技术提供了一种通过下述反应式1制备6-甲氧基-1, 2， 3， 9-四氢-咔唑-4-酮(I )的方法，包括3-环己基-i-烯醇(n)或其盐酸盐(ni)在二苯醚溶剂里发生Fischer吲哚环合反应，Ph201其中，所述式n化合物或式m化合物与所述二苯醚溶剂的质量/体积比为i: i5 1: 25，优选质量/体积比为l: 18 1: 20;所述反应温度为120 200°C ，优选反应温度为135 185。C。本专利技术方法所采用原料均为工业品。本专利技术方法中所述式m化合物采用4-甲氧基苯肼盐酸盐(IV)和1，3-环己二酮 (V)为原料，在酸催化下发生縮合反应制得，所述反应温度为-20 4(TC，其中所 述酸可以是无机质子酸、有机质子酸或其混合酸，优选硫酸、盐酸、醋酸、或其混合 酸，更优选为醋酸；所述反应温度为-10 30°C，优选0 15。C，更优选为5 10'C。通常，上述制备过程在有机溶剂、水或者其混合溶剂中进行，合适的有机溶剂为 易与水混溶的有机溶剂如乙腈、丙酮或者醇，优选为乙腈。<formula>formula see original document page 5</formula>在本专利技术中，所述式n化合物可由in化合物经合适的碱处理得到，合适的碱包括 氨水、有机胺、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或者其混合碱，优选为氨水、三乙胺、Na2C03 、 NaHC03、 1(20)3或者10^03。通常，上述碱处理过程可以在冷却、常温或者加热条件下进行，反应温度的选择 以及碱的用量对碱处理有一定影响，这些都是在本领域技术人员知识范畴之内。在本 专利技术中，碱处理温度为-2(TC 6(rC，优选-10。C 2(TC;所用碱的量可以通过测量反 应液的pH确定，本领域技术人员通过本领域常规的技术手段能容易地确定碱处理的最 优反应温度和合适的碱用量。上述各反应的反应时间均无特别的限定，可以通过本领域常规的技术手段容易地 确定，如本领域技术人员采用薄层层析方法就能简单、快速的监控反应终点。本专利技术提供的式I化合物的制备方法，突出的优点是合成收率高。另一个显著的优点 是本方法所采用的Fischer吲哚环合反应条件简便可控，而且无论采用3-环己基-i-烯醇(n)还是其盐酸盐(m)为原料，该反应均可顺利进行，使其操作更加灵活。本专利技术涉及的中间体式II化合物或式111化合物采用廉价易得的4-甲氧基苯肼盐酸盐 和1，3-环己二酮为原料，生产成本低；本专利技术提供的的式I化合物的制备方法采用重结晶 的方法纯化产品，其方法简单易行、适于工业化生产，且所得产品纯度高，适于作为关键 合成中间体进一步用于药物研发。根据上述内容的描述，在不脱离本专利技术基本技术思想的前提下，按照本领域普通技术 知识或者惯用手段，对上述专利技术的实施方式还可以有多种形式的修改和替换。下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，以下实施例仅用于说明本专利技术，而不用于限制本专利技术。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件操作。 以下描述中TLC指薄层层析，m.p.为熔点，MS为质谱，'H-醒R(400MHz， DMSO-dJ指的是 400MHz条件下以氖代二甲亚砜为溶剂测定氢核的核磁共振，S为化学位移，其单位为卯m， J为偶合常数。除非另外有说明，否则份数视为重量份数，百分比视为重量百分比。具体实施方式实施例i 3-环己基-i-烯醇盐酸盐(m)4-甲氧基苯肼盐酸盐25. Og (工业品，0. 132mol)，加50mL乙腈，加1,3-环己二 酮16.0g(工业品，0. 140mol)的乙腈-醋酸(50mL/15mL)溶液，室温反应，TLC监测反 应终点。待反应完全后，冷却析晶，过滤，用乙腈洗涤，烘干后得亮黄色针晶33. lg， 经鉴别为题述化合物，收率93. 2%。 m.p.206-207。C。 MS: + 233.1。'HNMR(400MHz, DMSO-d6) S : 10.47(brs， 1H), 8. 08(brs， 1H), 6. 83-6. 70(m， 4H)， 5.58(s, 1H)， 3. 67(s， 3H), 2. 57(t， 2H， J=6. OHz), 2.34(t, 2H， J=6. OHz), 1.90(m， 2H)。题述化合物也可以通过以下方法制备替代方法一4-甲氧基苯肼盐酸盐93.4g (工业品，0.494mol)，加70mL水，再 加l,3-环己二酮60.0g(0.524mo1)的冰醋酸溶液70mL，室温反应，TLC监测反应终点。 加入70mL乙腈，继续搅拌15min，再补加50mL乙腈，冷却、析晶、过滤，用乙腈洗 涤，烘干后得亮黄色针晶86.7g，收率65.4%。替代方法二 4-甲氧基苯肼盐酸盐1.90g (工业品，O.OlOOmol)，加10mL乙腈， 再加l,3-环己二酮1.22g (0. 0107rao1)的5%稀盐酸水溶液2. 5mL，室温反应，TLC监测 反应终点。待反应完全后，冷析、过滤，用乙腈洗涤，烘干后得淡黄色固体1.35g， 收率50. 0%。替代方法三4-甲氧基苯肼盐酸盐1.83g (工业品，0. 0097腿o1)，加10mL乙腈， 再加l，3-环己二酮1. 18g (0. 0103mol)的5本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备６－甲氧基－１，２，３，９－四氢－４Ｈ－咔唑－４－酮（Ⅰ）的方法，其特征是，通过下述反应式１，包括３－［２－（４－甲氧基苯基）腙］环己基－１－烯醇（Ⅱ）或其盐酸盐（Ⅲ）在二苯醚溶剂中进行Ｆｉｓｃｈｅｒ吲哚环合反应，＊＊＊ １。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：仇缀百，盛韦，郑优丽，张奇虹，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。