一组抑制激酶的抗癌化合物制造技术

本发明专利技术涉及一组抑制激酶的抗癌化合物，通过调控激酶活性治疗肿瘤及／或其他疾病。该组化合物结构如右式，本发明专利技术还涉及上述化合物药学上认可的盐，以及按照任何药物组合制备口服、注射、外用药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一组抑制激酶的抗癌化合物，该化合物作为治疗癌症疾病药物 的应用。技术背景蛋白激酶是一种生化激酶。它通过化学添加磷酰基(磷酰化作用)使蛋白 质发生改变。 一般情况下，磷酰化作用可以通过酶活性的改变、细胞的定位、或与其他蛋白质交联，使目标蛋白(靶点)的功能发生改变。高达30%的蛋白 质活性可以通过激酶调控。众所周知，激酶是调控细胞传导的主要方式，特别 是那些在细胞间与细胞内的信号传导。人类基因组大约包含500种蛋白激酶的 基因，它们约占所有真核细胞基因的2%。激酶的化学活性包括两个方面 一是从ATP上取下一个磷酰基，二是使磷 酰基与三个氨基酸之一进行共价结合，这个氨基酸必须带有一个自由羟基。大 部分激酶都能作用于丝氨酸和苏氨酸，其余的可作用于酪氨酸，部分激酶(具 有双重特异性)可与上述三个氨基酸都起作用。由于蛋白激酶对单个细胞的深远影响，因此它们的活性被非常严格地控制 着。酶的激活与抑制，是通过磷酰化过程(有时通过激酶自身的顺式磷酰化过 程或自动磷酰化过程)、通过结合活性蛋白或抑制蛋白、通过小分子物质、通 过控制其在细胞定位几种方式来实现。激酶活性控制的失常是疾病的常见原因，尤其是癌症，因为激酶调控着细 胞生长、运转与死亡的许多环节。
技术实现思路
本专利技术提供了一组抑制激酶的抗癌化合物。本专利技术可用于药物组合物，即 用于人或动物的激酶路径抑制(如raf，酪氨酸激酶等)。例如用于肿瘤及/或 其他疾病的治疗。因此，本专利技术可用于治疗恶性肿瘤，如肺癌，胰腺癌，膀胱 癌，结肠癌，骨髓病-髓性白血病等。本专利技术化合物具有以下结构-化合物A:本专利技术还涉及上述化合物的药学上认可的盐。合适的药学上认可的、而且 本领域技术人员所熟悉的，包括无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸包括盐酸、 氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、l-萘磺酸、 2-萘磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、富马酸、 琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等；此外，还包括无机碱 的酸式盐，如含有碱金属阳离子、碱土金属阳离子和铵阳离子的盐，以及有机 碱的酸式盐，包括被脂肪族和芳香族取代的铵和季铵阳离子的盐。本专利技术化合物作为制备治疗癌症药物的应用。本专利技术化合物可以按照任何 药物组合制造领域已知的合适制药方法制备口服药物。上述口服药物中可含有 一种或多种筛选的药用辅料，包括稀释剂，甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂 等。片剂中含有活性成分，它们与药学认可的、适合于片剂生产的无毒赋形剂 混合。所述赋形剂为惰性稀释剂，吸收剂，润湿剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂等。片剂可以无包衣，也可以通过已知技术进行包衣，以延迟其在胃肠道内的 崩解与吸收，以便提供长期的持续药效。例如，可采用如单硬脂酸甘油酯或二 硬脂酸甘油酯等缓释材料。这些化合物也可以制成速释固体制剂。本专利技术化合物可以制成不同剂型，如片剂，胶囊剂，混悬剂，散剂，颗粒 剂，缓控释剂，非水性液体制剂和水包油乳液。本专利技术化合物可通过口服、局部、注射、吸入、喷雾或直肠、经口、皮肤、 胃肠外给予或以单位制剂剂型给药。"注射给药"包括静脉注射，肌肉注射， 皮下注射及胃肠外注射，以及应用输液技术。必须注意的是，特定的病人需要的具体剂量水平各有不同，取决于多种因 素，包括所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食习 惯、作息时间、精神状态、药物排出速度、药物组合和所治疗疾病的严重程度。本专利技术化合物有着全新的分子结构，可用于治疗恶性肿瘤，如肺癌，胰腺 癌，膀胱癌，结肠癌，骨髓病-髓性白血病等。本专利技术还包括以下结构的化合物其中X二F、 Cl或0Me; Y二CH2或NH; Z二CH2或NH;Ar 二单取代或双取代的六元环或五元环。本专利技术化合物可用已知化学反应和过程，由市售化学原料制备而成。制备 方法在具体实施方式部分给出详细实施例。具体实施方式除非另有说明，所有的反应均在经火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器皿中，在 干燥氮气环境下用磁力搅拌进行。敏感液体和溶液用注射剂或导管通过橡胶皮 塞加入反应容器。所作报道的所有温度均为未校正的摄氏度rc)。除另有注明外，所有份 额和百分比均按重量计算。使用的市售试剂和溶剂没有进行二次纯化。使用预制Whatman硅胶60A GF254薄层玻璃板(250 u m)进行薄层层析(TLC)。 薄层板检视可采用下列一种或数种技术1)紫外线照射，2)置碘蒸气中，3) 喷以10 %磷钼酸乙醇液，加热显色，4)喷以硫酸铈溶液，加热显色。柱层析 法使用230-400目的EM Science硅胶G。熔点(即)测量使用Thomas-Hoover (托马斯-胡佛)熔点仪。质子(1H) 核磁共振(丽R)谱，可采用Varian 400 (400HZ)核磁共振仪，以Me,,Si ( S 0. 00 ppm)或残余质子溶剂(CHCl3， S 7.26卯m， MeOH S 3. 30ppm, DMS0 S 2.49ppm)为标准进行检测。碳("C)核磁共振(隨R)谱可采用Varian 400 (400Hz) 核磁共振仪，以溶剂(CDCl3 S 77.0， MeOD 5 49.0， DMS0 5 39.5)作为标 准进行检测。用电子撞击(EI)或快速原子轰击质谱(FAB)可以获得低分辨率 质谱(MS)和高分辨率质谱(HRMS)。所有化合物的结构都通过核磁共振谱(NMR)， 质谱(MS)加以确证。化合物A4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(7.00g， 32.95mmo1)，于(TC氮气保护条件 下，分次加入到含2.0M甲胺的100ml四氢呋喃与20ml甲醇的混合溶液中，混 合物在3。C搅拌4h，反应液浓縮至近干，加乙酸乙酯100ml，滤去白色固体，有 机层用饱和盐水洗涤(2X100ml)，硫酸钠脱水，浓縮，得到4-氯-2-吡啶甲酰 胺澄明淡黄色液体。4-氨基苯酚(9. 6g， 87.98匿ol)溶于150ml无水N， N-二甲基甲酰胺溶液中， 加入叔丁醇钾(10.29g， 9L69mmo1)，红棕色混合物室温搅拌2h。加入4_氯 -2-吡啶甲酰胺(15. 00g， 87.92,1)与K2C03 (6. 50g， 47.03,1)，在氮气 保护下升温至80。C反应6h。混合物冷至室温，倒入乙酸乙酯、饱和食盐水各500ml的混合液中，边加边搅拌均匀。分离有机层，水层用乙酸乙酯提取(2X150ml)， 合并有机层，用饱和盐水洗涤(4X1000ml)，无水Na2S04干燥，滤过，浓縮， 得到4-(4-氨-苯氧基)-2-吡啶甲酰胺的浅棕色固体(18.62g， 76.54mmo1, 87%)。在含有1当量4-(4-氨-苯氧基)-2-吡啶甲酰胺与1当量氨基噻唑的二氯甲 烷溶液中加入2. 5当量三乙胺，最后在室温下加入0. 5当量三光气。反应混合 物在氮气保护下室温搅拌3h，浓缩，溶于有机溶剂中，洗涤、干燥、过硅胶柱， 得到4-{4--苯氧基}吡啶-2-甲酰胺。化合物B在氰化钾(83.4g)水(200ml) /二甲基甲酰胺(120ml)混合溶液中，在 9(TC条件下，用20分钟滴加溶解4-溴甲基-1-氯-2-三氟甲基苯(70.0g)的二 甲基甲酰胺溶液(200ml)，混合物在90。C搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一组抑制激酶的抗癌化合物：化合物Ａ：＊＊＊化合物Ｂ：＊＊＊化合物Ｃ：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郝岩，杜晓敏，张兰英，
申请(专利权)人：杜晓敏，郝岩，张兰英，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]