一组抑制BCR-ABL激酶的磷酸/磷酸酯类化合物制造技术

本发明专利技术涉及一组抑制ＢＣＲ－ＡＢＬ激酶的磷酸／磷酸酯类化合物，通过调控激酶活性治疗肿瘤及／或其他疾病。该组化合物具有以下普遍结构，如右图所示，如：化合物１，化合物２，化合物３，化合物４，本发明专利技术还涉及上述化合物药学上认可的盐，以及按照任何药物组合制备口服、注射、外用药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一组激酶抑制剂。本专利技术还包括相关的化合物及中间体做成药物 用于治疗有关疾病。
技术介绍
激酶是一种通过磷酰化改变蛋白酶结构的酶。磷酸化通常会使蛋白酶的功 能，细胞的位点和与其他蛋白的结合方式发生改变。30%的蛋白的功能是由激酶 控制的，激酶调控着蛋白的通道，细胞之间的信号传递。人类基因含有500多 种激酶基因，占所有基因的2%。蛋白激酶是一组结构上相关的蛋白酶，它们可以把磷酰基从三磷酸腺苷转 移到酶的丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸上。许多细胞的功能，如DNA复制、能量代 谢、细胞生长等，都是由激酶通过磷酰化调控的。特别需要指出的是，许多疾 病(包括癌症)的发生也是由蛋白激酶调控的。在已知的100多种常见致癌基因中，细胞质酪氨酸激酶要么被抑制，要么 被大大激活Blume-Jensen and Hunter, Nature, 411: 355-365， (2001)。自 然而然，蛋白激酶即成为药物研究的目标，已有十几种激酶抑制剂药物获得批 准[reviewed in Fischer, Curr. Med. Chem.， 11:1563 (2004); Dancey and SausvHle， Nature Rev. Drug Disc. 2:296 (2003)。激酶的作用原理见图1。4蛋白酪氨酸激活酶的生长因子受体又称受体酪氨酸激活酶因子。它们有很 多种，调控着多种细胞活性。这些因子由大量具有不同生物活性的细胞膜受体组成。已知至少有19种这类激活酶，包括:血管内皮生长因子受体l( VEGFR-1 )， 血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2) ， m型受体酪氨酸激酶(FLT-3)和血 小板源性生长因子受体(PDGFR)。慢性骨髓白血病(CML)是一种干细胞疾病，是由于含有BCR-ABL酶的细胞 在血细胞组织中增殖造成的。BCR-ABL致癌基因是Philadelphia染色体(Ph)22q 的产物。它破译达克拉BCR-ABL蛋白，使它有ABL酪氨酸激活性，这也是慢 性骨髓白血病(CML)的病因。尽管慢性骨髓白血病人中210kDaBCR-ABL蛋白酶 完全活化，显示Ph阳性(Ph+)的白血病人中一个190kDaBCR-ABL的蛋白酶也 被活化。Gleevec是一种ABL蛋白激活酶抑制剂，同时也抑制生长因子受体PDGFR 和KIT,从而抑制癌细胞生长。它的应用极大地改变了癌症治疗。这种目标疗法 不仅为慢性骨髓白血病人提供了有效疗法，也改变了癌症治疗的历史。有些病 人会对Gleevec产生抗药性。这是由于BCR-ABL蛋白酶发生变构，从而对 Gleevec不敏感。克服Gleevec抗药性的方法有选择抑制BCR-ABL蛋白酶的整体结构或稳定性，抑制BCR-ABL蛋白酶的信号传递系统。很多生化结构研 究使人们对抗药性的了解更清楚，从而设计新的药物以避免人体的抗药性。许 多新化合物在对Gleevec有抗药性的慢性骨髓白血病患者进行一期或二期临床实验，两个第二代药物显示出显著疗效。最常见的病人抗药性是由于BCR-ABL基因的位点突变，从而使激活酶在催 化区的一个或几个氨基酸改变，这样激酶抑制剂就无法与激酶结合，癌细胞得 以照常生长。抗药性原理见图2。Dasatanib是第二代BCR-ABL激酶抑制剂。它是针对已对Gleevec产生抗 药性的患者。但是它的半衰期还不到4小时，药代动力学研究表明它在体内大 部分已被分解(Christopher et al， Drug Metablism and Disposition, 36， 7， 1357-1364,)。
技术实现思路
本专利技术提供了激酶抑制剂化合物，特别是抑制BCR-ABL激酶。它们可以与 激活酶结合而抑制其活性，从而治疗癌症。本专利技术提供的激酶抑制剂化合物，可用于药物组合物，用于抑制人、畜、禽 类的激酶通路，用于肿瘤和/或其他疾病的治疗。因此，本专利技术化合物可治疗恶 性肿瘤(如慢性骨髓白血病，肺癌，胰腺癌，膀胱癌，结肠癌等)。本专利技术所示的化合物具有以下普遍结构。<formula>formula see original document page 7</formula>1. Rl， R2和R3可以是(1) 氢或羟基(2) 0R4， SR4或R41) R4可以是烷基、烯基、炔基、环烷基，环烷烷基、环烯基、芳基，芳烷基，杂环基、 杂环烷基等，其中未取代或取代的Zl。2) Zl可以是氢或烯基、炔基、环烷基、环烷烷基、环烯基、芳基，芳垸基，杂环基、 杂环烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、SH， 0R， SR， N服，NRR'。3) R禾B R，可以是氢或烯基、炔基、环垸基、环烷烷基、环烯基、芳基，芳烷基，杂环基、 杂环烷基。2. A可以是1) R4;2) S， S0， S02。本专利技术还涉及上述化合物药学上认可的盐。合适的药学上认可的、而且本领 域技术人员所熟悉的，包括无机酸和有机酸的碱式盐如盐酸、氢溴酸、硫酸、 磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1 -萘磺酸、2 -萘磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、富马酸、琥珀酸、 马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等；此外，还包括无机碱的酸式盐， 如含有碱金属阳离子、碱土金属阳离子和铵阳离于的盐，以及有机碱的酸式盐， 包括被脂肪族和芳香族取代的铵和季铵阳离子的盐。本专利技术化合物可用已知化学反应和过程，由市售化学原料制备而成。制备 方法在实验实例实施部分给出详细实施例。本专利技术化合物可通过口服、局部、注射、吸入、喷雾或直肠、经口、皮肤、 胃肠外给予或以单位制剂剂型给药。"注射给药"包括静脉注射，肌肉注射， 皮下注射及胃肠外注射，以及应用输液技术。本专利技术化合物可以按照任何药物组合制造领域已知的合适制药方法制备口 服药物。上述化合物中可含有一种或多种筛选的辅料，包括稀释剂，甜味剂， 调味剂，着色剂和防腐剂。片剂中含有活性成分，它们与药学认可的、适合于 片剂生产的无毒赋形剂混合。所述赋形剂为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、 乳糖、磷酸钙或磷酸钠;造粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或褐藻酸)，黏合剂(如 硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉)。片剂可以无包衣，也可以通过已知技术进行包 衣，以延迟其在胃肠道内的崩解与吸收，以便提供长期的持续药效。例如，可 采用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等缓释材料。这些化合物也可以制成 速释固体制剂。本专利技术化合物可以制成不同剂型，如片剂、胶囊剂，混悬剂，散剂，颗粒 剂，非水性液体制剂和水包油乳液。必须注意的是，特定的病人需要的具体剂量水平各有不同，这取决于多种 因素，包括所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食 习惯、作息时间、精神状态、药物排出速度、药物组合和治疗疾病的严重程度。本专利技术化合物可通过已知化合物的一般制备方法制备，以下实施例作为说明。具体实施例方式除非另有说明，所有的反应均在经火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器皿中，在 干燥氮气环境下用磁力搅拌进行。敏感液体和溶液用注射剂或导管通过橡胶皮 塞加入反应容器。所作报道的所有温度均为未校正的摄氏度rc)。除另有注明外，所有份 额和百分比均按重量计算。使用的市售试剂和溶剂没有进行二次纯化。使用预制Wha本文档来自技高网...

【技术保护点】
一组抑制ＢＣＲ－ＡＢＬ激酶的磷酸／磷酸酯类化合物，本组专利技术所示的化合物具有以下普遍结构：　＊＊＊　如：化合物１：　＊＊＊　化合物２：　＊＊＊　化合物３：　＊＊＊　化合物４：　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杜晓敏，
申请(专利权)人：杜晓敏，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]