一种化合物帕尼培南的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种如式Ⅴ所示的化合物帕尼培南的制备方法，其包括如下步骤：（１）有机溶剂中，在有机碱的存在下，将如式Ⅰ所示的化合物与如式Ⅱ所示的氯磷酸酯反应；（２）加入如式Ⅲ所示的化合物，经反应制得如式Ⅳ所示的化合物；（３）在有机溶剂或有机溶剂和水的混合液中，以含钯的化合物为催化剂，在保护基受体的存在下，将如式Ⅳ所示的化合物进行脱保护反应，即可；其中，Ｒ为烯丙基或有取代的烯丙基，Ｒ′为甲基、乙基或苯基。本发明专利技术的方法，操作简单，不需要树脂纯化和特殊设备，所得到产品纯度高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的合成方法，具体的涉及一种化合物帕尼培南的合 成方法。
技术介绍
帕尼培南是一种碳青霉烯类抗生素，其化学名称为(5R，6S)-6--硫代]-7-氧代-1-氮杂二环-庚-2-烯 -2-羧酸。帕尼培南具有一般碳氢霉烯类抗生素的药理活性，抗菌谱广，抗菌活 性与亚胺培南相似。对金葡球菌与金黄色葡萄球菌的活性优于亚胺培南，对大 肠杆菌、肺炎球菌、流感杆菌、阴沟肠杆菌、吲哚阳性与阴性变形杆菌、枸橼 酸杆菌、沙雷菌、类杆菌的活性与亚胺培南相同或稍强，是唯一一个儿童适用 的碳青霉烯类抗生素。目前，帕尼培南的制备方法主要有两种 一种是先脱保护基，再在吡咯环 上接官能团，如文献和专利(J.Antibiot， 36， 1034-1039， 1983、 JP5913757、 EP0161546)报道的方法。另一种是最后去除保护基，如专利(JP5913757、 EP0161546)披露的方法。两种方法均需用到树脂脱盐纯化，大量的洗脱液需浓 縮后冷冻干燥。碳青霉烯类化合物的溶液极不稳定，浓縮过程中易部分降解， 操作繁琐，收率不高，不易放大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开一种新的合成化合物帕尼培南的方法，以克服现有技 术存在的缺点，满足工业化生产的需要。 本专利技术的方法包括如下步骤-(1) 有机溶剂中，在有机碱的存在下，将如式I所示的化合物与如式II所示的 氯磷酸酯反应；(2) 加入如式ni所示的化合物，经反应制得如式IV所示的化合物；(3) 在有机溶剂或有机溶剂和水的混合液中，以含钯的化合物为催化剂，在保 护基受体的存在下，将如式IV所示的化合物进行脱保护反应，即可；<table>table see original document page 5</column></row><table>其中，R为烯丙基或有取代的烯丙基，R'为甲基、乙基或苯基。步骤(1)中，所述的有机溶剂较佳的选自惰性溶剂中的一种或多种，如丙酮、二氯甲垸、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈；反应的温度较佳的为-10 'C 40'C;反应的时间较佳的为0.5 24小时；所述的有机碱较佳的为二异丙基乙 基胺、三乙胺或二异丙胺；有机碱和氯磷酸酯的用量分别都可为如式I所示的 化合物摩尔量的1至2倍；有机碱在步骤(1)中加入量不足1倍时，还可在步骤(2)中补加。步骤(2)中，反应的温度较佳的为-lCTC 4(TC;反应的时间较佳的为0.5 24 小时；如式III所示的化合物的用量可为如式I所示的化合物摩尔量的1至2倍。步骤(3)中，所述的含钯的化合物可选自含钯的有机物或无机物，较佳的. 如醋酸钯、硝酸钯、氯化钯、双三苯基磷氯化钯或四三苯基磷钯；含钯的化合 物的用量较佳的为如式IV所示的化合物的质量的0.5~50%;所述的保护基受体较 佳的为吗啉、二甲基环己二酮、N， N-二甲基巴比土酸、三丁基氢化锡、2-乙基 己酸或己酸;保护基受体的用量较佳的为如式IV所示的化合物的摩尔量的0.75 3 倍；所述的有机溶剂较佳的选自叔丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、 二氯甲烷、三氯甲垸、四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或多种；反应的温度较 佳的为-l(TC 4(TC;反应的时间较佳的为0.5~24小时。本专利技术中，如式I所示的化合物的制备方法可参见专利US4382949，如式III 所示的化合物的制备方法可参见专利JP6084258。本专利技术其他所用试剂及原料均 市售可得。本专利技术的积极进步效果在于与现有技术相比，本专利技术的方法操作简单， 不需树脂纯化和特殊设备，所得到产品纯度高，更适合工业化生产。具体实施例方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所 述的实施例范围之中。氮气保护，在1L反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，20g， 79.05mmo1) 溶于乙腈775ml， -l(TC下，滴加二异丙基乙基胺15.1ml， 5min滴毕，再滴加磷酸二苯酯17.6ml， 15min滴毕，30min后再加入二异丙基乙基胺15.1ml，式III 化合物(R为烯丙基，19.4g， 85.3mmo1)， 6小时后，倾入800ml乙酸乙酯，800ml 食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，残液加40ml乙酸乙酯，抽滤， 得20.1g类白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率55%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.463g， lmmol)，异丙 醇23.15ml， N， N-二甲基巴比土酸(156mg， lmmol)，四三苯基磷钯(23.11mg， 0.02mmo1)，室温反应0.5h，过滤，真空干燥，得0.29g黄色固体，收率85.5%， 纯度99.1%。实施例2在150ml反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，2g， 7.卯5mmo1)溶于四 氢呋喃80ml， -l(TC下，滴加二异丙基乙基胺1.51ml， 5min滴毕，再滴加氯磷 酸二乙酯1.63ml， 15min滴毕，30min后再加入二异丙基乙基胺1.51ml，式III化 合物(R为烯丙基，2g， 8.77mmo1)， IO小时后，倾入100ml乙酸乙酯，80ml 食盐水，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残液加5ml乙酸乙酯，抽滤， 得1.2g类白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率32.8%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.463g， lmmol), 二氯 甲烷23.15ml，三丁基氢化锡(0.59ml， 2.2mmo1)，双三苯基磷氯化钯(7.02mg， O.Olmmol)， -10 0^反应211，过滤，真空干燥，得0.23g黄色固体，收率67.8%， 纯度99.0%。实施例3氮气保护，在100ml反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，2g,7.95mmo1)溶于乙酸乙酯80ml， -l(TC下，滴加二异丙基乙基胺2.63m，5min滴毕，再滴 加氯磷酸二苯酯L76ml， 15min滴毕，30min后再加入式III化合物(R为烯丙基， 2g， 8.77mmo1)，升温至30。C， 20小时后，倾入100ml乙酸乙酯，80ml食盐水， 分液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，残液加5ml乙酸乙酯，抽滤，得1.8g类 白色固体式IV化合物(R为烯丙基)，收率49.2%。在50ml反应瓶中，加入式IV化合物(R为烯丙基，0.463g， lmmol)，四氢 呋喃12ml， N，N-二甲基巴比土酸(156mg，lmmol)，双三苯基磷氯化钯(7.02mg， O.Olmmol)， 0-10。C反应3h，升至30 4(TC反应6h，过滤，真空干燥，得0.31g 黄色固体，收率91.4%，纯度99.3%。 实施例4氮气保护，在100ml反应瓶中，将式I化合物(R为烯丙基，2g， 7.95mmo1) 溶于丙酮80ml， 4(TC下，滴加二异丙基乙基胺1.51ml， 5min滴毕，再滴加氯磷 酸二乙酯1.9 Oml， 15min滴毕,30min后再加入式III化合物(R为烯丙基，2g， 8.77mmo1)， 0.5小时后，倾入100ml乙酸乙酯，80ml食盐水，分液，无水硫酸 镁干燥，过滤，浓縮，残液加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式Ⅴ所示的化合物帕尼培南的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（１）有机溶剂中，在有机碱的存在下，将如式Ⅰ所示的化合物与如式Ⅱ所示的氯磷酸酯反应；（２）加入如式Ⅲ所示的化合物，经反应制得如式Ⅳ所示的化合物；（３）在有机溶剂或有机溶剂和水的混合液中，以含钯的化合物为催化剂，在保护基受体的存在下，将如式Ⅳ所示的化合物进行脱保护反应，即可；　　　＊＊＊其中，Ｒ为烯丙基或有取代的烯丙基，Ｒ′为甲基、乙基或苯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈裕辉，袁哲东，朱雪焱，刘相奎，杨玉雷，王强，俞雄，胡志，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]