一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法技术

一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入环己烷320ml,分批次加入氯化亚锡1.3mol,加入乙酰乙酸乙酯2.3mol,控制搅拌速度130—160rpm,反应60—90min,升高溶液温度至65‑‑70℃，回流3—5h,滴加苄基胺(3)2.6—2.8mol,滴加时间控制在3—4h,回流反应3—4h,生成中间产物，降低溶液温度至10‑‑15℃，加入330ml亚硫酸氢钾溶液，保持回流4—5h,生成油状物，加入草酸调节溶液pH为4—5，继续回流4—6h,减压蒸馏，收集95‑‑105℃馏分，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体苄基丙酮。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法。
技术介绍
止咳酮药物主要用于治疗症见咳嗽、气喘的多种疾患。用于上呼吸道感染和急慢性支气管炎之咳嗽。本品为植物杜鹃花挥发油中提取的有效止咳成分，是中枢性镇咳药，本品不良反应较少，它除了镇咳作用外，还有平喘镇静作用，选择性地抑制咳嗽中枢，镇咳作用强而迅速，并有中枢性的镇痛、镇静作用。但能减少支气管腺体分泌。口服较易吸收，主要分布于肺、肝、肾和胰，易透过血脑屏障并透过胎盘。蛋白结合率约25％。肌注或皮下注射10-30分钟起效，30-60分钟间作用最大。口服30-45分钟起效，60-120分钟间作用最大。作用持续4-6小时。在体内代谢为葡糖醛酸结合物，由肾排泄。苄基丙酮作为止咳酮药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入环己烷320ml,分批次加入氯化亚锡1.3mol,加入乙酰乙酸乙酯(1)2.3mol,控制搅拌速度130—160rpm,反应60—90min,升高溶液温度至65--70℃，回流3—5h,滴加苄基胺(3)2.6—2.8mol,滴加时间控制在3—4h,回流反应3—4h,生成中间产物(4)，降低溶液温度至10--15℃，加入330ml亚硫酸氢钾溶液，保持回流4—5h,生成油状物，加入草酸调节溶液pH为4—5，继续回流4—6h,减压蒸馏，收集95--105℃馏分，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体苄基丙酮(1)；其中，步骤(i)所述的环己烷质量分数为60—65％，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的草酸质量分数为20—25％，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.13—1.15kPa,步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钠、溴化钾中的任意一种，步骤(i)所述的乙腈质量分数为70—75％，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95％。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法实例1：在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入质量分数为60％环己烷320ml,分批次加入氯化亚锡1.3mol,加入乙酰乙酸乙酯(1)2.3mol,控制搅拌速度130rpm,反应60min,升高溶液温度至65℃，回流3h,滴加苄基胺(3)2.6mol,滴加时间控制在3h,回流反应3h,生成中间产物(4)，降低溶液温度至10℃，加入330ml质量分数为30％亚硫酸氢钾溶液，保持回流4h,生成油状物，加入质量分数为20％草酸调节溶液pH为4，继续回流4h,1.13kPa减压蒸馏，收集95--105℃馏分，硝酸钠溶液洗涤，质量分数为70％乙腈洗涤，在质量分数为90％硝基甲烷中重结晶，得晶体苄基丙酮241.68g,收率71％。实例2：在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入质量分数为62％环己烷320ml,分批次加入氯化亚锡1.3mol,加入乙酰乙酸乙酯(1)2.3mol,控制搅拌速度140rpm,反应70min,升高溶液温度至68℃，回流4h,滴加苄基胺(3)2.7mol,滴加时间控制在3h,回流反应3h,生成中间产物(4)，降低溶液温度至12℃，加入330ml质量分数为33％亚硫酸氢钾溶液，保持回流4h,生成油状物，加入质量分数为23％草酸调节溶液pH为4，继续回流5h,1.14kPa减压蒸馏，收集95--105℃馏分，硝酸钠溶液洗涤，质量分数为72％乙腈洗涤，在质量分数为92％硝基甲烷中重结晶，得晶体苄基丙酮258.70g,收率76％。实例3：在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入质量分数为65％环己烷320ml,分批次加入氯化亚锡1.3mol,加入乙酰乙酸乙酯(1)2.3mol,控制搅拌速度160rpm,反应90min,升高溶液温度至70℃，回流5h,滴加苄基胺(3)2.8mol,滴加时间控制在4h,回流反应4h,生成中间产物(4)，降低溶液温度至15℃，加入330ml质量分数为35％亚硫酸氢钾溶液，保持回流5h,生成油状物，加入质量分数为25％草酸调节溶液pH为5，继续回流6h,1.15kPa减压蒸馏，收集95--105℃馏分，硝酸钠溶液洗涤，质量分数为75％乙腈洗涤，在质量分数为95％硝基甲烷中重结晶，得晶体苄基丙酮282.53g,收率83％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入环己烷320ml,分批次加入氯化亚锡1.3mol,加入乙酰乙酸乙酯(1)2.3mol,控制搅拌速度130—160rpm,反应60—90min,升高溶液温度至65‑‑70℃，回流3—5h,滴加苄基胺(3)2.6—2.8mol,滴加时间控制在3—4h,回流反应3—4h,生成中间产物(4)，降低溶液温度至10‑‑15℃，加入330ml亚硫酸氢钾溶液，保持回流4—5h,生成油状物，加入草酸调节溶液pH为4—5，继续回流4—6h,减压蒸馏，收集95‑‑105℃馏分，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体苄基丙酮(1)；其中，步骤(i)所述的环己烷质量分数为60—65％，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的草酸质量分数为20—25％，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.13—1.15kPa。

【技术特征摘要】
2015.12.24 CN 20151099618501.一种止咳酮药物中间体苄基丙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、温度计的反应容器中，加入环己烷320ml,分批次加入氯化亚锡1.3mol,加入乙酰乙酸乙酯(1)2.3mol,控制搅拌速度130—160rpm,反应60—90min,升高溶液温度至65--70℃，回流3—5h,滴加苄基胺(3)2.6—2.8mol,滴加时间控制在3—4h,回流反应3—4h,生成中间产物(4)，降低溶液温度至10--15℃，加入330ml亚硫酸氢钾溶液，保持回流4—5h,生成油状物，加入草酸调节溶液pH为4—5，继续回流4—6h,减...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭飞，
申请(专利权)人：厦门市凯尔利信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35