一种４－芳基－１Ｈ－１，２，３－三氮唑的制备方法技术

本发明专利技术属于药物及药物中间体合成技术领域，具体涉及一种４－芳基－１Ｈ－１，２，３－三氮唑的制备方法。本发明专利技术以（Ｚ）－β－溴代芳乙烯和ＮａＮ３为原料，ＤＭＦ为溶剂，在三（二亚苄基丙酮）二钯（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）－４，５－双二苯基膦－９，９－二甲基氧杂蒽（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）体系催化下，１０５－１１５℃反应３０－４０小时，合成４－芳基－１Ｈ－１，２，３－三氮唑，收率５０－７１％。本发明专利技术以（Ｚ）－β－溴代芳乙烯为原料，具有原料易得、成本低廉，操作简便，易于批量生产等优点。本方法合成的４－芳基－１Ｈ－１，２，３－三氮唑，作为药效基团比咪唑具有更低的毒性，三氮唑杂环有高稳定性，可作为ＨＩＶ－１抑制剂、抗菌素和选择性β３－类肾上腺拮抗剂、抗病毒药物、抗惊厥剂，人体蛋氨酸氨基肽酶抑制剂（ｈＭｅｔＡＰ２）等，特别是可作为吲哚胺２，３－双加氧化酶（ＩＤＯ）抑制剂，可望成为治疗癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等重大疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
,2,3-三氮唑的制备方法
本专利技术属于药物中间体合成
，具体涉及一种4-芳基-lH-l，2，3-三氮唑的制备方法。
技术介绍
本方法合成的4-芳基-IH-I， 2， 3-三氮唑，作为药效基团比咪唑具有更低的毒性，由于其具有芳香环的稳定性，这类化合物不像其它胺类或偶氮类化合物那样容易分解。它可以耐强酸和强碱，并能在多种氧化、还原条件下保持稳定，因此被广泛应用于有机化学，药物化学，材料化学及组合化学等多个领域中。 1H-l，2，3-三氮唑已作为商品应用于防腐剂、农药、光学材料和染料等领域， 一些1H-1 ， 2， 3-三氮唑基团也是药物分子结构中的活性部分，可作为HIV-1抑制剂、抗菌素和选择性P 3_类肾上腺拮抗剂、抗病毒药物、抗惊厥剂和ID0抑制剂。4-芳基-lH-l，2，3-三氮唑化合物也可作为人体蛋氨酸氨基肽酶抑制剂(hMetAP2)，是一种潜在的抗癌药物(Figurel， 1-3)。Cl,Br'Figurel 由于1，2，3-三氮唑化合物很难从天然产物中分离提取出来，所以人工合成此类化合物就显得尤为重要。对该类化合物进行合成方法学的研究具有重要的意义。本专利技术以(Z) _ 13 _溴代芳乙烯为原料合成4-芳基-1H-1 ， 2， 3-三唑，成本低廉，收率高，工艺简单，易于大量生产。参考文献 Morgan， N. H. EP437979， 1991. Fan， W. ComprehensiveHeterocyclicChemistryII， Eds. Pergamon :0xford，U. K. ， 1996， Vol. 4， ppl-126. Willis， R. J. etal. Eur. PatAppl. 400842， 1990 Cai， D. Etal. ， US6051707, 2000. AlvarezR， etal. J.Med. Chem. ， 1994， 37， 4185—4194. Genin， M. J. etal. J. Med. Chem. ， 2000， 43， 953—970. Brockunier， L. L. ， etal. Bioorg. Med. Chem. Lett. ，2000， 10,2111—2114. Palhagen， S. et. Al. ， etal. Epil印syRes. ， 2001， 43， 115—124. Rohrig， U. F. etal. J. Med. Chem. 2010,53， 1172—1189〕 Kallander， L. S. etal. J.Med. Chem. ， 2005， 48， 5644—5647. Wang， J. etal. CancerRes. ， 2003， 63， 7861-7869.
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种4-芳基-IH-I， 2， 3-三氮唑的制备方法。 本专利技术提出的4-芳基-1H-1 ， 2， 3-三氮唑的制备方法，以(Z) -13 -溴代芳乙烯和NaN3为原料，二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，在三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)-4， 5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)体系催化下，经"一锅法"反应获得的最终产物为4-芳基-lH-l，2，3-三氮唑。合成路线如下<formula>formula see original document page 4</formula> 具体步骤为向充入氮气的封管中加入(Z)-e-溴代芳乙烯和DMF，再加入NaN3，室温搅拌30min。随即加入Xantphos，P4(dba)3，立即密封，油浴加热至105-115。C，温度恒定后继续加热30-40h，合成4-芳基-IH-I， 2， 3-三氮唑，收率50-71 % 。其中(Z) - P -溴代芳乙烯与NaNs的摩尔比为1 : 4. 0-5. 0 ;(Z)-P-溴代芳乙烯与Xantphos的摩尔比为1 : 0. 04-0. 06 ;(Z)-P-溴代芳乙烯与Pd2(dba)3的摩尔比为l : 0. 01-0. 02 ;反应溶剂DMF总体积与(Z) -13 -溴代芳乙烯的摩尔比为3-6 (mL) : 1 (mmoL)。 本专利技术中所述的原料(Z)-e-溴代芳乙烯，芳基既包括带有甲基(Me-)、甲氧基(Me0-)等供电子基团及甲氧羰基(Me02C_)等吸电子基团的苯基，也包括吡啶(2-Pyridyl-)等芳香杂环。 本方法合成的4-芳基-lH-l，2，3-三氮唑，是一类重要的药物及药物中间体。该类化合物作为药效基团比咪唑具有更低的毒性，由于其具有芳香杂环的稳定性，这类化合物不像其它胺类或偶氮类化合物那样容易分解。它可以耐强酸和强碱，并能在多种氧化、还原条件下保持稳定，因此被广泛应用于有机化学，药物化学，材料化学及组合化学等多个领域中。特别在药物化学方面，三氮唑环作为药效基团呈现出多种生物活性，已经被广泛应用为HIV-I、抗肿瘤、抗真菌、抗惊厥等药物。由于1，2，3-三氮唑化合物很难从天然产物中分离提取出来，所以人工合成此类化合物就显得尤为重要，对该类化合物进行合成具有重要意义。 本专利技术以(Z) - P -溴代芳乙烯和NaN3为原料，DMF为溶剂，在Pd2 (dba) 3-Xantphos体系催化下"一锅法"反应，105-115t:反应30-40小时，合成4-芳基-IH-I， 2， 3-三氮唑，收率50-71%。该合成路线具有原料易得、操作简便、反应条件温和等优点。具体实施例方式下述通过实施例进一步说明本专利技术，但不能限制本专利技术的内容。 实施例1 :4-苯基-lH-l，2，3-三氮唑的制备NaN3Pd2(dba)3, XantphosDMF 向充入氮气的封管中加入(Z)-(2-溴乙烯基)苯(lmmol)和3mL的DMF，再加入NaN3(4. Ommol)，室 益搅拌下加入Xantphos (0. 04mmol) ， Pd2(dba)3(0. Olmmol)，立即密封，油浴加热至105°C ，温度恒定后继续加热30h，合成4-苯基-IH-I， 2， 3-三唑，收率71 % 。其中(Z)-(2-溴乙烯基)苯与NaN3的摩尔比为1 : 4.0 ;(Z)-(2-溴乙烯基)苯与Xantphos的摩尔比为l : 0.04;(Z)-(2-溴乙烯基)苯与P4(dba)3的摩尔比为1 : O.Ol;反应溶剂匿F总体积与(Z)-(2-溴乙烯基)苯的摩尔比为3(mL) : 1 (mmoL)。产物为白色固体。 ^NMR(500MHz， CDCl3+d6_DMSO) : S 7. 32-7. 44(3H，m) ，7. 83-7. 84(2H，m) ，8. 23(1H，s， broad). MS(ESI)m/z :145(M+). 实施例2 :4-(4-甲基苯基)-lH-l，2，3-三氮唑的制备^t^5^ Pd2(dba)3, Xantphos」+ NaNU一Me' v — DMF 向充入氮气的封管中加入(Z)-l-(2-溴乙烯基)-4-甲基苯(lmmol)和6mL的DMF，再加入NaN3 (5. Ommol)，室 益搅拌下加入Xantphos (0. 06mm本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种４－芳基－１Ｈ－１，２，３－三氮唑的制备方法，其特征在于４－芳基－１Ｈ－１，２，３－三氮唑结构式如下：　　＊＊＊　　其合成路线如下：　　＊＊＊　　具体步骤为：向充入氮气的封管中加入（Ｚ）－β－溴代芳乙烯和ＤＭＦ，再加入ＮａＮ３，室温搅拌，随即加入４，５－双二苯基膦－９，９－二甲基氧杂蒽和三（二亚苄基丙酮）二钯，密封，油浴加热至１０５－１１５℃，温度恒定后继续加热３０－４０ｈ，合成４－芳基－１Ｈ－１，２，３－三氮唑；其中：（Ｚ）－β－溴代芳乙烯与ＮａＮ３的摩尔比为１∶４．０－５．０；（Ｚ）－β－溴代芳乙烯与４，５－双二苯基膦－９，９－二甲基氧杂蒽的摩尔比为１∶０．０４－０．０６；（Ｚ）－β－溴代芳乙烯与三（二亚苄基丙酮）二钯的摩尔比为１∶０．０１－０．０２；反应溶剂ＤＭＦ总体积与（Ｚ）－β－溴代芳乙烯的摩尔比为３－６ｍＬ∶１ｍｍｏＬ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：匡春香，张文生，杨青，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]