用于肿瘤治疗之方法及抗体组成物技术

本发明专利技术系提供与CD3和肿瘤抗原结合之双特异性抗体及其使用方法。根据特定的实施例，本发明专利技术之双特异性抗体具有降低的效应子功能及具有对Fcγ受体之独特的结合性质。此双特异性抗体系经工程化以有效地引发T细胞‑媒介杀死肿瘤细胞。根据特定的实施例，本发明专利技术系提供双特异性抗原结合分子，其系包括专一结合人类CD3之第一抗原结合区、专一结合人类CD20之第二抗原结合区及以专一结合的模式结合Fcγ受体之Fc区。在特定的实施例中，本发明专利技术之双特异性抗原结合分子能抑制B‑细胞生长或表现CD20之黑色素瘤肿瘤。本发明专利技术之双特异性抗体可用于治疗各种癌症以及其他的CD20‑相关疾病和病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术系关于双特异性抗体、靶向CD20和CD3抗原及杀死肿瘤之方法。本专利技术亦关于降低及/或控制可由与肿瘤治疗之抗体疗法有关之Fc结合所产生的效应子功能。【先前技术】双靶向抗体策略已应用于其中多因素调节系瞄准改善治疗效用的复合疾病。CD20为一表现在成熟B细胞之细胞膜上的非糖基化磷蛋白。CD20被视为B-细胞肿瘤相关抗原，因为有超过95％的B-细胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)和其他B-细胞恶性肿瘤表现CD20，但其在B-细胞前体、树突细胞和浆细胞中则无。以CD20为标靶之治疗癌症的方法已为本项技术所知。例如，嵌合的抗-CD20单株抗体利妥昔单抗(rituximab)已用于或建议用于治疗癌症，例如NHL、慢性淋巴性白血病(CLL)和小淋巴性淋巴瘤(SLL)。咸信抗-CD20抗体系藉由补体依赖的细胞毒性(CDC)、抗体依赖的细胞媒介细胞毒性(ADCC)及/或引发细胞凋亡和对化学治疗的敏感性，杀死CD20-表现的肿瘤细胞，虽然某些病患已显示对抗-CD20治疗发生阻抗性或出现不完全反应(例如，对利妥昔单抗具抗性)。CD3为一表现在与T细胞受体复合物(TCR)有关之T细胞上的同源二聚性或异源二聚性抗原，且为T细胞活化所需。功能性CD3系由四条不同链中的二条链二聚结合所形成：ε、ζ、δ和γ。能与CD3和目标抗原，例如CD20结合之双特异性抗体己被提出作为涉及针对组织和表现目标抗原细胞之T细胞免疫反应的治疗用途。具有CD20-及结合臂和CD3-结合臂之双特异性抗体可提供增大抗肿瘤活性之必须的相互干扰(crosstalk)。在此双特异性抗体中的第三形式为Fc区。修改Fc结合性质可进一步增大治疗性抗体的抗肿瘤效力。免疫球蛋白Fc区与其受体的结合产生了各种讯号传递及免疫反应。这些各种的「效应子功能」，例如CDC和ADCC，为G类(IgGs)免疫球蛋白在IgG的Fab区和目标抗原之间形成一复合物之结果，然而IgG的Fc区系在效应子细胞上与Fc受体结合。某些IgG的效应子功能系与抗原结合无关并包括例如循环血清量和转移Ig跨过屏障之能力的功能其他的效应子功能被视为用于免疫球蛋白治疗，例如癌症治疗所必须。特别是ADCC机制被视为市面上治疗性抗体，例如曲妥珠单抗(rastuzumab)(转移性乳癌)和利妥昔单抗(非何杰金氏淋巴瘤)之主要的抗肿瘤机制之一。目前的治疗策略典型地系建议，降低效应子功能(或降低Fcγ受体结合)对于其目标为中和或抑制抗原之生物活性(例如抗体阻断剂或拮抗剂)，或活化或触发下游细胞讯号传递(例如抗体促效剂)的抗体可能为有用的。然而，具有降低的效应子功能之肿瘤靶向抗体的设计为违反直觉的，因为预料中降低标靶细胞的细胞毒性对于治疗疾病，亦即破坏肿瘤细胞或抑制肿瘤生长将不会有功效。文中所描述的一策略系利用分化的Fc受体结合与双特异性抗原特异性结合标靶肿瘤标记组合，以及触发肿瘤-特异性T细胞致死。抗体的Fc区系设计用以小心控制Fc受体结合，以消除或降低细胞，如带有Fc受体之T细胞、中性杀手细胞和巨噬细胞之不欲的死亡。有关包括FcγRII受体结合相互作用，但缺乏FcγRI或FcγRIII相互作用之Fc受体相互作用的独特结合模式以描述于本项技术中供肿瘤-靶向的Ig治疗。因此，具有降低与Fc受体结合之双特异性B细胞和T细胞靶向抗体的组合产生意想不到的有利治疗性质。与CD3和CD20二者结合之双特异性抗体特别可用于其中控制以特异性CD20为标靶及有效细胞毒性为所希望之临床状况。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术系提供结合人类CD3和CD20之具有改变的Fc结合区的双特异性抗体。根据本专利技术此方面之抗体可用于，其中包括，以表现CD3之T细胞为标靶，及用于刺激T细胞活化，例如于其中T细胞媒介的毒杀就针对特定细胞类型，例如抗-CD20肿瘤细胞之CD3-媒介T细胞活化的部分双特异性抗体为有利或所欲的之情况。此等抗体系进一步经工程化，以具有在免疫系统的天然库中未发现之特定效应子功能。本专利技术之例示性抗-CD3/CD20抗体系列于文中的表1至表8中。表1系列出例示的双特异性抗体之重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，以及重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)之氨基酸序列标识符。表2系列出编码例示的双特异性抗体之HCVR、LCVR、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的核酸分子之序列标识符组合。表3系列出包括HCVR、重链恒定区(CH)和LCVR组合之例示双特异性抗体的氨基酸序列标识符。表4系列出编码例示双特异性抗体之HCVR、重链恒定区(CH)和LCVR组合的核酸分子之核酸序列辨识码组合。表5系描述本专利技术之重链实例的氨基酸序列辨识码，其中此双特异性抗体系包括一HCVR，而该HCVR系包含与本专利技术CH配对之表5的HCDR1、HCDR2和HCDR3。表6个别地系描述本专利技术之轻链实例的氨基酸序列辨识码，其中此双特异性抗体系包括一包含表6之LCDR1、LCDR2和LCDR3的LCVR。本专利技术系提供包括一HCVR之抗体或其抗原结合片段，而该HCVR系包括一由表1所列的HCVR氨基酸序列中选出之氨基酸序列，或具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％其序列相同度之实质上其类似序列。本专利技术亦提供包括一LCVR之抗体或其抗原结合片段，而该LCVR系包括一由表1所列的LCVR氨基酸序列中选出之氨基酸序列，或具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％其序列相同度之实质上其类似序列。本专利技术亦提供包括一HCVR和LCVR氨基酸序列对(HCVR/LCVR)之抗体或其抗原结合片段，而该HCVR和LCVR氨基酸序列对系包括一包含在表1所列的例示抗-CD3/CD20抗体中之氨基酸序列对。在特定的实施例，此HCVR/LCVR氨基酸序列对系由下列组成之群中选出：SEQIDNO：2/18和10/18(例如，抗体1和抗体2)。本专利技术亦提供包括一重链CDR1(HCDR1)之抗体或其抗原结合片段，而该重链CDR1系包括一由表1所列的HCDR1氨基酸序列中选出之氨基酸序列，或具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列相同度之实质上其类似的序列。本专利技术亦提供包括一重链CDR2(HCDR2)之抗体或其抗原结合片段，而该重链CDR2系包括一由表1所列的HCDR2氨基酸序列中选出之氨基酸序列，或具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列相同度之实质上其类似的序列。本专利技术亦提供包括一重链CDR3(HCDR3)之抗体或其抗原结合片段，而该重链CDR3系包括一由表1所列的HCDR3氨基酸序列中选出之氨基酸序列，或具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列相同度之实质上其类似的序列。本专利技术亦提供包括一轻链CDR1(LCDR1)之抗体或其抗原结合片段，而该轻链CDR1系包括一由表1所列的LCDR1氨基酸序列中选出之氨基酸序列，或具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列相同度之实质上其类似的序列。本专利技术亦提供包括一轻链CDR2(LCDR2)之抗体或其抗原结合片段，而该轻链CDR2系包括一由表1所列的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双特异性抗体于患者中抑制肿瘤生长之用途，其中该双特异性抗体系包括一结合人类CD3之第一抗原结合区、结合人类CD20之第二抗原结合区，以及一拴住各第一和第二抗原区之嵌合Fc区。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.19 US 61/955,663;2014.04.18 US 61/981,641;1.一种双特异性抗体于患者中抑制肿瘤生长之用途，其中该双特异性抗体系包括一结合人类CD3之第一抗原结合区、结合人类CD20之第二抗原结合区，以及一拴住各第一和第二抗原区之嵌合Fc区。2.如权利要求第1项之用途，其中抑制肿瘤生长(a)在患者中压抑肿瘤生长，(b)在患者中降低肿瘤大小，或(c)在患者中降低肿瘤数目。3.双特异性抗体用于患者中媒介B‐细胞裂解之用途，其中该双特异性抗体系包括一结合人类CD3之第一抗原结合区，一结合人类CD20之第二抗原结合区，以及拴住各第一和第二抗原区之嵌合Fc区。4.如权利要求第3项之用途，其中(b)中的B‐细胞为前‐B淋巴细胞、成熟的B‐淋巴细胞，或B‐细胞非何杰金氏淋巴癌细胞。5.双特异性抗体用于患者中治疗B‐细胞癌症之用途，其中该双特异性抗体系包括结合人类CD3之第一抗原结合区，结合人类CD20之第二抗原结合区，以及拴住各第一和第二抗原区之嵌合Fc区。6.如权利要求第5项之用途，其中B细胞癌症系由下列组成之群中选出：滤泡型淋巴癌、B‐细胞慢性淋巴性白血病、B‐细胞淋巴母细胞淋巴癌、何杰金氏淋巴癌、非何杰金氏淋巴癌、弥漫型大B细胞淋巴癌、边缘区淋巴癌、被套细胞淋巴癌、发样细胞白血病和勃氏淋巴癌。7.如权利要求第5或5项之用途，其中该患者系患有对(a)单独的抗‐CD20单专一性治疗，或(b)利妥昔单抗单一治疗具抗性或不完全反应之肿瘤。8.如权利要求第5至7项之任一项之用途，其中该患者在投予双特异性抗体之前，已接受一抗‐CD20单专一性抗体治疗至少1天至1年。9.如权利要求第7项之用途，其中抗‐CD20单特异性治疗系包括抗‐CD20单特异性抗体或由其组成。10.如权利要求第9项之用途，其中抗‐CD20单特异性抗体是利妥昔单抗。11.双特异性抗体用于患者中治疗B‐细胞癌症之用途，其系包括：(a)选择患有对单独的抗‐CD20单特异性治疗具抗性或不完全反应之癌症的患者；及(b)投予该患者一治疗量的双特异性抗体，而该双特异性抗体系包括一结合人类CD3之第一抗原结合区，一结合人类CD20之第二抗原结合区，以及一拴住各第一和第二抗原区之嵌合Fc区。12.如权利要求第11项之用途，其中患者系以具有对抗‐CD20单特异性治疗具阻抗性、难以治疗或不完全反应之肿瘤为基准作选择。13.如权利要求第11或12项之用途，其中抗‐CD20单特异性治疗系包括抗‐CD20单特异性抗体或由其组成。14.如权利要求第13项之用途，其中抗‐CD20单特异性抗体是利妥昔单抗。15.如权利要求5至14之任一项用途，其中此B‐细胞癌为淋巴癌。16.如权利要求第15项之用途，其中此淋巴癌为非何杰金氏淋巴癌(NHL)。17.如权利要求第5至14之任一项用途，其中此B‐细胞癌为慢性淋巴性白血病(CLL)。18.双特异性抗体用于患者中治疗B‐细胞癌症之用途，其中该双特异性抗体系包括一结合人类CD3之第一抗原结合区，一结合人类CD20之第二抗原结合区，以及一拴住各第一和第二抗原区之嵌合Fc区，且其中该双特异性抗体系以足以于患者中降低肿瘤负荷，产生肿瘤消退、抑制肿瘤生长或降低肿瘤发展之量来给药。19.如权利要求第18项之用途，其中此B‐细胞癌症系由下列组成之群中选出：滤泡型淋巴癌、B‐细胞慢性淋巴性白血病、B‐细胞淋巴母细胞淋巴癌、何杰金氏淋巴癌、非何杰金氏淋巴癌、弥漫型大B细胞淋巴癌、边缘区淋巴瘤、被套细胞淋巴瘤、发样细胞白血病和勃氏淋巴癌。20.如权利要求第18或19项之用途，其中该患者系患有对单独的抗‐CD20单特异性治疗具阻抗性或不完全反应之肿瘤。21.如权利要求第20项之用途，其中该患者系患有对利妥昔单抗单一治疗具阻抗性或不完全反应之肿瘤。22.如权利要求第18至21之任一项之用途，其中该患者在投予双特异性抗体之前，已接受一抗‐CD20单特异性抗体治疗至少1天至1年。23.如权利要求第20项之用途，其中此抗‐CD20单特异性治疗系包括或由一抗‐CD20单特异性抗体所组成。24.如权利要求第23项之用途，其中此抗‐CD20单特异性抗体为利妥昔单抗。25.如权利要求第18至24之任一项之用途，其中足以于患者中降低肿瘤负荷、产生肿瘤消退、抑制肿瘤生长或降低肿瘤发展之量系介于约0.001mg/kg至约1mg/kg。26.如权利要求第20项之用途，其中足以于患者中降低肿瘤负荷、产生肿瘤消退或降低肿瘤发展之量为约0.4mg/kg。27.双特异性抗体用于患者中治疗CD20表现为阳性之癌症的用途，其系包括：(a)选择患有癌症及/或肿瘤之患者；及(b)从患者中收集一或多个生物样本；(c)鉴定一或多个样本中CD20‐表现癌症或肿瘤；及(d)投予该患者一治疗量之双特异性抗体，而该双特异性抗体系包括一结合人类CD3之第一抗原结合区，一结合人类CD20之第二抗原结合区，以及一拴住各第一和第二抗原区之嵌合Fc区。28.如权利要求第20项之用途，其中此患者系以具有对抗‐CD20治疗具阻抗性、难以治疗或不完全反应之癌症或肿瘤为基准作选择。29.如权利要求第27项之用途，其中此患者系以具有残存癌症为基准作选择。30.如权利要求第27至29之任一项之用途，其中此抗‐CD20单特异性治疗系包括或由一抗‐CD20单特异性抗体所组成。31.如权利要求第30项之用途，其中此抗‐CD20单特异性抗体为利妥昔单抗。32.如权利要求第27至31之任一项之用途，其中此癌症为淋巴癌或白血病。33.如权利要求第32项之用途，其中此淋巴癌系由下列组成之群中选出：滤泡型淋巴癌、B‐细胞淋巴母细胞淋巴癌、何杰金氏淋巴癌、非何杰金氏淋巴癌、弥漫型大B细胞淋巴癌、边缘区淋巴瘤、被套细胞淋巴瘤、发样细胞白血病和勃氏淋巴癌。34.如权利要求第32项之用途，此白血病为B‐细胞慢性淋巴性白血病(CLL)。35.双特异性抗体用于患者中治疗CD20‐表现黑色素癌之用途，其系包括投予一治疗量之双特异性抗体，而该双特异性抗体系包括一结合人类CD3之第一抗原结合区，一结合人类CD20之第二抗原结合区，以及拴住各第一和第二抗原区之嵌合Fc区，其中此量系以足以于患者中降低肿瘤负荷、抑制肿瘤生长或降低肿瘤发展。36.如权利要求第1至35项之任一项之用途，其中该抗体如活体外分析所测，能以高于其结合人类FcγRIIB、人类FcγRI及/或人类FcγRIII之亲和力专一与人类FcγRIIA结合。37.如权利要求第1至36项之任一项之用途，其中该抗体如活体外分析所测，能以高于该抗体与人类FcγRI或人类FcγRIII结合之亲和力专一与人类FcγRIIA和人类FcγRIIB结合。38.如权利要求第1至37项之任一项之用途，其中该抗体与人类FcγRIIA和人类FcγRIIB二者专一结合，及如活体外分析所测，对各人类FcγRI和人类FcγRIII具有低于1μMKD结合亲和力。39.如权利要求第1至38项之任一项之用途，其中该抗体如活体外分析所测，相对于人类FcγRIIB，对人类FcγRIIA具有较高的结合亲和力。40.如权利要求第1至39项之任一项之用途，其中该抗体系与人类FcγRIIA结合且如活体外分析所测，相对于其与人类FcγRIIB之结合，系具有较低的KD值。41.如权利要求第1至40项之任一项之用途，其中该抗体系与人类FcγRIIA结合，如活体外分析所测，在具有介于10至30μM之KD值。42.如权利要求第1至41项之任一项之用途，其中该抗体系与人类FcγRIIB结合，如活体外分析所测，在具有介于100至250μM之KD值。43.如权利要求第1至42项之任一项之用途，其中该抗体如活体外分析所测，对人类FcγRI具有极少或无可侦测的结合亲和力。44.如权利要求第1至43项之任一项之用途，其中该抗体如活体外分析所测，对人类FcγRIII具有极少或无可侦测的结合亲和力。45.如权利要求第36至44项之任一项之用途，其中该活体外分析为一表面电浆共振分析。46.如权利要求第1‐45项中任一项之用途，其中该抗体相较于包括野生型Fc区之抗体，如活体外细胞毒性分析所测，具有降低的抗体‐依赖‐细胞毒性(ADCC)。47.如权利要求第46项之用途，其中此抗体具有极轻微或无可侦测的抗体‐依赖‐细胞毒性(ADCC)。48.如权利要求第1‐47项中任一项之用途，其中相较于包括野生型Fc区之抗体，此抗体如活体外细胞毒性分析所测，具有降低的补体依赖细胞毒性(CDC)。49.如权利要求第48项之用途，其中如于活体外分析由测量细胞裂解所测，此抗体具有低于50％细胞毒性。50.如权利要求第48或49项之用途，其中此抗体具有极轻微或无可侦测的补体依赖细胞毒性CDC。51.如权利要求第1至50项之任一项之用途，其中相较于包括野生型Fc区之抗体，引发降低的T细胞媒介杀死带有Fc受体的细胞，例如NK细胞或巨噬细胞。52.如权利要求第1至51项之任一项之用途，其中相较于包括野生型Fc区之抗体，引发降低的由带有Fc受体细胞，例如NK细胞或巨噬细胞所媒介之T细胞致死。53.如权利要求第1至52项之任一项之用途，其中如活体外分析中通过KD测量所测，此抗体具有对人类FcγRIIA>人类FcγRIIB>人类FcγRI>＝人类FcγRIII之结合亲和力。54.如权利要求第1至52项之任一项之用途，其中如活体外分析中通过KD测量所测，此抗体具有对人类FcγRIIA>人类FcγRIIB>人类FcγRI>＝人类FcγRIII之结合亲和力.55.如权利要求第53或54项之用途，其中此人类FcγRIII为人类FcγRIIIA或人类FcγRIIIB。56.如权利要求第1至55项之任一项之用途，其中此嵌合的Fc区系包括一嵌合的绞链。57.如权利要求第56项之用途，其中该嵌合的绞链区系包括来自位置228至236(EU编号)之人类IgG2下绞链氨基酸序列PCPAPPVA(SEQIDNO:52)。58.如权利要求第56或57项之用途，其中该嵌合的绞链区系包括来自之位置216至227(EU编号)的铰链氨基酸序列上的人IgG1或人IgG4。59.如权利要求第58项之用途，其中此抗体系包括一嵌合的绞链氨基酸序列EPKSCDKTHTCPPCPAPPVA(SEQIDNO:53)。60.如权利要求第58项之用途，其中此抗体系包括一嵌合的绞链氨基酸序列ESKYGPPCPPCPAPPVA(SEQIDNO:54)。61.如权利要求第1至60项之任一项之用途，其中Fc区包括来自位置237至340(EU编号)之人类IgG4CH2区氨基酸序列。62.如权利要求第61项之用途，其中Fc区包括衍生自人类IgG1CH3区或人类IgG4CH3区之CH3区。63.如权利要求第61或62项之用途，其中Fc区包括一人类IgG1CH1区及一人类IgG1CH3区。64.如权利要求第61或62项之用途，其中Fc区包括一人类IgG4CH1区及一人类IgG4CH3区。65.如权利要求第1‐35项中任一项之用途，其中该双特异性抗体系包括一嵌合的重链恒定(CH)区，其中：(a)该嵌合的CH区系与人类FcγRIIA和人类FcγRIIB结合，及(b)该嵌合的CH，相较于包括一野生型CH区之抗体，系以较低或无亲和力与人类FcγRI和人类FcγRIII结合。66.如权利要求第65项之用途，其中该嵌合的CH区包括一嵌合绞链。67.如权利要求第66项之用途，其中该嵌合绞链系包括来自位置228至236(EU编号)之人类IgG2下绞链氨基酸序列PCPAPPVA(SEQIDNO:52)。68.如权利要求第66或67项之用途，其中该嵌合绞链系包括来自位置216至227(EU编号)的人类IgG1或人类IgG4上绞链氨基酸序列。69.如权利要求第65‐68项中任一项之用途，其中嵌合的CH区包括嵌合的绞链氨基酸序列EPKSCDKTHTCPPCPAPPVA(SEQIDNO:53)。70.如权利要求第65‐68项中任一项之用途，其中嵌合的CH区包括嵌合的绞链氨基酸序列ESKYGPPCPPCPAPPVA(SEQIDNO：54)。71.如权利要求第65‐70项中任一项之用途，其中嵌合的CH区系包括来自位置237至340(EU编号)之人类IgG4CH2区氨基酸序列。72.如权利要求第71项之用途，其中嵌合的CH区系包括衍生自人类IgG1CH3区或人类IgG4CH3区之人类CH3区。73.如权利要求第72项之用途，其中嵌合的CH区系包括人类IgG1CH1区和人类IgG1CH3区。74.如权利要求第73项之用途，其中嵌合的CH区系包括人类IgG4CH1区和人类IgG4CH3区。75.如权利要求第1‐74项中任一项之用途，其中该第一抗原结合区系包括一包含SEQIDNO：10之重链可变区(HCVR)氨基酸序列。76.如权利要求第1‐75项中任一项之用途，其中该第一抗原结合区系包括一包含SEQIDNO：18之轻链可变区(LCVR)氨基酸序列。77.如权利要求第1‐76项中任一项之用途，其中该第二抗原结合区系包括一包含SEQIDNO：2之重链可变区(HCVR)氨基酸序列。78.如权利要求第1‐77项中任一项之用途，其中该专一与人类CD3结合的第一抗原结合区系包括一包含SEQIDNO：10之重链可变区(HCVR)氨基酸序列及一包含SEQIDNO：18之轻链可变区(LCVR)氨基酸序列。79.如权利要求第1‐77项中任一项之用途，其中该专一与人类CD20结合的第二抗原结合区系包括一包含SEQIDNO：2之重链可变区(HCVR)氨基酸序列，及一包含SEQIDNO：18之轻链可变区(LCVR)氨基酸序列。80.如权利要求第1‐79项中任一项之用途，其中该第一抗原结合区(A1)系包括三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2、LCDR3)，其中(a)A1‐HCDR1系包括SEQIDNO：12之氨基酸序列；(b)A1‐HCDR2系包括SEQIDNO：14之氨基酸序列；(c)A1‐HCDR3系包括SEQIDNO：16之氨基酸序列；(d)A1‐LCDR1系包括SEQIDNO：20之氨基酸序列；(e)A1‐LCDR2系包括SEQIDNO：22之氨基酸序列；及(f)A1‐LCDR3系包括SEQIDNO：24之氨基酸序列。81.如权利要求第1‐79项中任一项之用途，其中该专一与人类CD20结合的第二抗原结合区(A2)系包括三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2、HCDR3)和三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2、LCDR3)，其中(a)A2‐HCDR1系包括SEQIDNO：4之氨基酸序列；(b)A2‐HCDR2系包括SEQIDNO：6之氨基酸序列；(c)A2‐HCDR3系包括SEQIDNO：8之氨基酸序列；(d)A2‐LCDR1系包括SEQIDNO：20之氨基酸序列；(e)A2‐LCDR2系包括SEQIDNO：22之氨基酸序列；及(f)A2‐LCDR3系包括SEQIDNO：24之氨基酸序列。82.如权利要求第1‐81项中任一项之用途，其中该专一与人类CD3结合的第一抗原结合区(A1)系包括三个重链互补决定区(A1‐HCDR1、A1‐HCDR2、A1‐HCDR3)和三个轻链互补决定区(A1‐LCDR1、A1‐LCDR2、A1‐LCDR3)，及其中该专一与人类CD20结合的第二抗原结合区(A2)系包括三个重链互补决定区(A2‐HCDR2、A2‐HCDR2和A2‐HCDR3)和三个轻链互补决定区(A2‐LCDR1、A2‐LCDR2和A2‐LCDR3)；其中(a)A1‐HCDR1系包括SEQIDNO：12之氨基酸序列；A1‐HCDR2系包括SEQIDNO：14之氨基酸序列；(b)A1‐HCDR3系包括SEQIDNO：16之氨基酸序列；(c)A1‐LCDR1系包括SEQIDNO：20之氨基酸序列；(d)A1‐LCDR2系包括SEQIDNO：22之氨基酸序列；(e)A1‐LCDR3系包括SEQIDNO：24之氨基酸序列；(f)A2‐HCDR1系包括SEQIDNO：4之氨基酸序列；(g)A2‐HCDR2系包括SEQIDNO：6之氨基酸序列；(h)A2‐HCDR3系包括SEQIDNO：8之氨基酸序列；(i)A2‐LCDR1系包括SEQIDNO：20之氨基酸序列；(j)A2‐LCDR2系包括SEQIDNO：22之氨基酸序列；及(k)A2‐LCDR3系包括SEQIDNO：24之氨基酸序列。83.如权利要求第1‐74中任一项之用途，其中：第一抗原结合区系与参照的抗原结合蛋白竞争和人类CD3相结合，其系包括：三个重链互补决定区(A1‐HCDR1、A1‐HCDR2和A1‐HCDR3)及三个轻链互补决定区(A1‐LCDR1、A1‐LCDR2和A1‐LCDR3)，其中(i)A1‐HCDR1系包括SEQIDNO：12之氨基酸序列；(ii)A1‐HCDR2系包括SEQIDNO：14之氨基酸序列；(iii)A1‐HCDR3系包括SEQIDNO：16之氨基酸序列；(iv)A1‐LCDR1系包括SEQIDNO：20之氨基酸序列；(v)A1‐LCDR2系包括SEQIDNO：22之氨基酸序列；及(vi)A1‐LCDR3系包括SEQIDNO：24之氨基酸序列。84.权利要求第83项之用途，其中第一抗原结合区系与参照的抗原结合蛋白竞争和人类CD3相结合，其系包括：(i)一包含SEQIDNO：10氨基酸序列之重链可变区(HCVR)及(ii)一包含SEQIDNO：18氨基酸序列之轻链可变区(LCVR)。85.如权利要求第1‐74中任一项之用途，其中第二抗原结合区系与参照的抗原结合蛋白竞争和人类CD20相结合，其系包括：三个重链互补决定区(A2‐HCDR1、A2‐HCDR2和A2‐HCDR3)和三个轻链互补决定区(A2‐LCDR1、A2‐LCDR2和A2‐LCDR3)，其中(i)A2‐HCDR1系包括SEQIDNO：4之氨基酸序列；(ii)A2‐HCDR2系包括SEQIDNO：6之氨基酸序列；(iii)A2‐HCDR3系包括SEQIDNO：8；(iv)A2‐LCDR1系包括SEQIDNO：20之氨基酸序列；(v)A2‐LCDR2系包括SEQIDNO：22之氨基酸序列；and(vi)A2‐LCDR3系包括SEQIDNO：24之氨基酸序列。86.如权利要求第85项之用途，其中第二抗原结合区系与参照的抗原结合蛋白竞争和人类CD20相结合，其系包括：(i)一包含SEQIDNO：2氨基酸序列之重链可变区(HCVR)及(ii)一包含SEQIDNO：18氨基酸序列之轻链可变区(LCVR)。87.如权利要求第1‐74中任一项之用途，其中该第一抗原结合区系与参照的抗原结合蛋白竞争和人类CD3相结合，其系包括(i)一包含SEQIDNO：10氨基酸序列之重链可变区(HCVR)，及(ii)一包含SEQIDNO：18氨基酸序列之轻链可变区(LCVR)；并且其中第二抗原结合区系与参照的抗原结合蛋白竞争和人类CD20相结合，其系包括(iii)一包含SEQIDNO：2氨基酸序列之重链可变区(HCVR)及一包含SEQIDNO：18氨基酸序列之轻链可变区(LCVR)。88.如权利要求第1‐87项中任一项之用途，其中该抗体系与表现人类CD3之人类细胞和表现猕猴CD3之猕猴细胞结合。89.如权利要求第1‐88项中任一项之用途，其中该抗体系与人类T‐细胞或猕猴T‐细胞结合...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·戴维斯，E·史密斯，B·瓦尔盖塞，J·R·基尔什内尔，G·瑟斯顿，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US