治疗抗性肿瘤的方法技术

本发明专利技术提供了逆转抗性肿瘤的多药抗性的方法，它是通过给需要如此治疗的哺乳动物施用取代的吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、萘或二氢萘。本发明专利技术还提供了治疗哺乳动物肿瘤的方法，包括给需要如此治疗的哺乳动物施用取代的吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、萘或二氢萘与瘤细胞溶解剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
治疗抗性肿瘤的方法和外科手术和放射疗法一道，化疗仍然是许多癌症的有效疗法。事实上，几种癌症现在被认为可通过化疗治愈，包括何杰金病，大细胞淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，睾丸癌和早期乳腺癌。其它癌症如卵巢癌，小细胞肺癌和晚期乳腺癌，尽管仍然不能治愈，但表现出对结合化疗的积极反应。在癌症治疗中一个最重要的未解决问题是药物抗性，药物抗性包括在使用化疗治疗时的内在抗性和获得性药物抗性。上述问题的原因是增加结合化疗重要性的原因，因为该疗法不但必须避免抗性细胞的出现而且必须杀死已经有药物抗性的已存在的细胞。蒽环型药代表一类重要的瘤细胞溶解剂，阿霉素(一种蒽环型药，本领域中也称为ADRIAMYCINTM)是临床治疗乳腺癌的一种选择性药物。用蒽环型药如阿霉素治疗伴随蒽环型药抗性表现型出现，这种蒽环型药表现型限制阿霉素的瘤细胞溶解活性或使活性无效。紫杉醇(PACLITAXELTM)为一种原始从紫杉属的紫杉树中分离出来的抗肿瘤紫杉烷衍生物。该化合物和其后来的衍生物可用于治疗转移卵巢癌，这种癌对一线化疗难以治愈。拓扑异构酶抑制剂代表另一类瘤细胞溶解剂。表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙为用于治疗下列肿瘤的拓扑异构酶抑制剂，所述肿瘤为睾丸肿瘤、小细胞肺肿瘤和其它肺肿瘤、乳腺肿瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和Karposi肉瘤。表鬼臼毒素的治疗用途受到表鬼臼毒素抗性表现型出现的限制。多药抗性(MDR)的一种形式是通过膜结合的170-180kD能量依赖性流动泵(称为P-糖蛋白(P-gp))介导，P-糖蛋白在许多人肿瘤内在和获得性抗性方面已经表现出对抗疏水性天然产物药物的重要作用。用作P-gp底物并随后通过P-gp解毒的药物包括长春花属生物碱(长春新碱和长春碱)，蒽环型药(阿霉素)和表鬼臼毒素(依托泊甙)。尽管与P-gp有关的MDR在肿瘤细胞对化疗剂的抗性中起决定作用，但很明显MDR现象各种各样，并且包括各种不同的机理。一种抗蒽环型药的途径包括不是P-gp的190kD蛋白(p190)的出现，-->参见T.McGrath等人，Biochemical Pharmacology，38：3611(1989)，蛋白p190并不仅存在于血浆膜上，而且还表现出主要定位在内质网中，参见例如D.Marquardt和M.S.Center，Cancer Research，52：3157(1992)。蛋白p190有一个核苷酸结合区，该区与P-gp的ATP结合部位同源，参见D.Marquardt等人Cancer Research，50：1426(1990)。由p190使阿霉素具有抗性的机理还没有很好地了解清楚，但包括阿霉素细胞内远离核的再分配，参见上面的D.Marquardt和M.S.Center的论文。阿霉素是一种拓扑异构酶II(一种涉及DNA复制的酶)的抑制剂[W.T.Beck，Bulletins in Cancer，77：1131(1990)]，因此阿霉素远离核的再分配是药物的细胞抗性的一个重要组元。至今发表的关于p190的研究使用选自体外对阿霉素有抗性的细胞系。上述T.McGrath等人；上述D.Marquardt和M.S.Center，和上述D.Marquardt等人，CancerResearch。p190与药物抗性的关系是通过由用8-叠氮基-α[32P]ATP标记的阿霉素抗性HL60/Adr人白血病细胞制备的放射活性提取液的十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)测定，参见上面的T.McGrath等人的论文。由p190赋予的药物抗性表现型不局限于蒽环型药，表鬼臼毒素抗性与p190表达有关，用阿霉素和依托泊甙处理HL60/S细胞的IC50分别为0.011μg/ml和0.39μg/ml。用阿霉素和依托泊甙处理HL60/Adr细胞(阿霉素抗性的HL60衍生的细胞系)的IC50分别为2.2μg/ml和＞10μg/ml。HL60/S和HL60/Adr细胞系不能表达P-糖蛋白，HL60/Adr表达p190。因此，p190表达导致对蒽环型药和表鬼臼毒素的抗性。因此，人们希望提供用于治疗抗性肿瘤的化合物，抗性途径包括p190，p-糖蛋白及其两者。本专利技术提供了一种逆转哺乳动物的多药抗性肿瘤中多药抗性的方法，包括给需要如此治疗的哺乳动物施用多药抗性逆转量的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物：-->其中：A为-O-，-S(O)m-，-N(R11)-，-CH2CH2-或-CH＝CH-；其中R11为氢或C1-C6烷基，m为0，1或2；X为一条键或C1-C4亚烷基(alkylidenyl)；R2为下式基团：其中R4和R5独立地为C1-C6烷基或与它们连接的氮原子一起结合形成杂环基，它选自六亚甲基亚氨基，哌嗪子基，七亚甲基亚氨基，4-甲基哌啶基，咪唑啉基，哌啶基，吡咯烷基或吗啉基；R为羟基，卤素，氢，C3-C8环烷基，C2-C7链烷酰氧基，C1-C6烷氧基或苯基，所述苯基可被一个、二个或三个如下的基团任意取代，所述基团选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，氯，氟，三氟甲基，-OSO2-(C1-C10烷基)或R1为羟基，卤素，氢，C3-C8环烷基，C2-C7链烷酰氧基，C1-C6烷氧基或苯基，所述苯基可被一个、二个或三个如下的基团任意取代，所述基团选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，氯，氟，三氟甲基，-->-OSO2-(C1-C10烷基)或各个R3独立为C1-C6烷基，C3-C8环烷基，未取代的或取代的苯基，其中取代基为卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；其条件是当X为一条键和A为-S-时，R和R1不都选自羟基，甲氧基和C2-C7链烷酰氧基。本专利技术还提供了治疗哺乳动物的敏感肿瘤的方法，包括施用式I化合物以及瘤细胞溶解剂。本专利技术涉及发现选择的一组取代的苯并呋喃类、苯并噻吩类、吲哚类、萘类和二氢萘类化合物(式I化合物)用于逆转抗性肿瘤的多药抗性。在本文的实施例中所用的术语和缩写具有其常规含义，除非另有说明。例如，“℃”是指摄氏温度；“N”是指当量或当量浓度；“mmol”是指毫摩尔；“g”是指克；“ml”是指毫升；“M”是指摩尔或摩尔浓度；“MS”是指质谱；“IR”是指红外光谱；“NMR”是指核磁共振谱。本文所用的术语“C1-C10烷基”是指1-10个碳原子的直链或支链的一价的饱和脂肪链，包括(但不局限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。术语“C1-C10烷基”在其定义内包括术语“C1-C4烷基”和“C1-C6烷基”。“C1-C6烷氧基”表示具有与氧原子连接的1-6个碳原子的直链或支链的烷基链。典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基等。术语“C1-C6烷氧基”在其定义内包括术语“C1-C4烷氧基”。“C1-C6亚烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的二价的饱和脂肪链，包括(但不局限于)亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基和亚己基。术语“C1-C4亚烷基”包括在术语“C1-C6亚烷基”的范围内。术语“卤素”包括氯，氟，溴和碘。本文所用的术语“离去基团”是指在亲核取代反应中通过亲核试剂--本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或可药用盐或溶剂化物在制备用于逆转多药抗性肿瘤中多药抗性的药物方面的应用：＊＊＊其中：Ａ为－Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－，－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ＝ＣＨ－；其中Ｒ↑［１１］为氢或Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，ｍ为０，１或２；Ｘ为一条键或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基；Ｒ↑［２］为下式基团：＊＊＊其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或与它们连接的氮原子一起结合形成杂环基，它选自六亚甲 基亚氨基，哌嗪子基，七亚甲基亚氨基，４－甲基哌啶基，咪唑啉基，哌啶基，吡咯烷基或吗啉基；Ｒ为羟基，卤素，氢，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］链烷酰氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或苯基，所述苯基可被一个、二个或三个 如下的基团任意取代，所述基团选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，硝基，氯，氟，三氟甲基，－ＯＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）或－＊＊＊－Ｒ↑［３］；Ｒ↑［１］为羟基，卤素，氢，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８ ］环烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］链烷酰氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或苯基，所述苯基可被一个、二个或三个如下的基团任意取代，所述基团选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，硝基，氯，氟，三氟甲基，－ＯＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）或－＊＊＊－Ｒ↑［３］；各个Ｒ↑［３］独立地为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，未取代的或取代的苯基，其中取代基为卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基； 其条件是当Ｘ为一条键和Ａ为－Ｓ－时，Ｒ和Ｒ↑［１］不都选自羟基，甲氧基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］链烷酰氧基。...

【技术特征摘要】
US 1994-10-14 08/323,1761.下式化合物或可药用盐或溶剂化物在制备用于逆转多药抗性肿瘤中多药抗性的药物方面的应用：其中：A为-O-，-S(O)m-，-N(R11)-，-CH2CH2-或-CH＝CH-；其中R11为氢或C1-C6烷基，m为0，1或2；X为一条键或C1-C4亚烷基；R2为下式基团：其中R4和R5独立地为C1-C6烷基或与它们连接的氮原子一起结合形成杂环基，它选自六亚甲基亚氨基，哌嗪子基，七亚甲基亚氨基，4-甲基哌啶基，咪唑啉基，哌啶基，吡咯烷基或吗啉基；R为羟基，卤素，氢，C3-C8环烷基，C2-C7链烷酰氧基，C1-C6烷氧基或苯基，所述苯基可被一个、二个或三个如下的基团任意取代，所述基团选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，氯，氟，三氟甲基，-OSO2-(C1-C10烷基)或R1为羟基，卤素，氢，C3-C8环烷基，C2-C7链烷酰氧基，C1-C6烷氧基或苯基，所述苯基可被一个、二个或三个如下的基团任意取代，所述基团选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，氯，氟，三氟甲基，-OSO2-(C1-C10烷基)或各个R3独立地为C1-C6烷基，C3-C8环烷基，未取代的或取代的苯基，其中取代基为卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；其条件是当X为一条键和A为-S-时，R和R1不都选自羟基，甲氧基和C2-C7链烷酰氧基。2.权利要求1所述化合物或可药用盐或溶剂化物的应用，其中化合物选自3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基-1，2-二氢萘，3-苯基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基-7-甲氧基-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘，3-(4-羟基苯基)-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-7-甲氧基-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-[2-(N-甲基-1-吡咯烷鎓)乙氧基]苯甲酰基]-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰基]-1，2-二氢萘，3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-二乙基氨基乙氧基苯甲酰基)-1，2-二氢萘，和3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-二异丙基氨基乙氧基苯甲酰基)-1，2-二氢萘。3.权利要求1所述化合物或其可药用盐或溶剂化物的应用，其中化合物选自2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，2-(4-羟基苯基)-3-[42-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二异丙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基苯并呋喃，1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-羟基吲哚，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(六亚甲基亚胺-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二异丙基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃，2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基苯并呋喃，1-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-34-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基]-6-甲氧基吲哚。4.权利要求1所述化合物或其可药用盐或溶剂化物的应用，其中化...

【专利技术属性】
技术研发人员：S钱特西克哈，AH登兹格，RL谢泼德，JJ斯大林二世，MA温特，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]