一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子，所述聚合粒子包括以下组分：槲皮素、紫杉醇、壳聚糖或其衍生物、三聚磷酸钠、单克隆抗体西妥昔单抗、磷脂或其衍生物、羟丙基β‑环糊精、赋形剂；本发明专利技术还提供上述聚合粒子的制备方法；本发明专利技术所制备的聚合粒子的粒径为1～10 µm，聚合粒子上所负载的槲皮素和紫杉醇纳米粒的粒径为50～420 nm，所述聚合粒子中，槲皮素与紫杉醇载药量分别达5‑15%和15‑40%，包封率分别达70‑95%和65‑88%，粒径分布均匀。本发明专利技术所制备的聚合粒子，易崩解，释放的纳米粒在肺部的滞留率高达 63‑79%，用药量少。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种靶向多孔聚合粒子，具体的说，涉及一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子及其制备方法和应用，属于生物材料的医学基础应用领域。
技术介绍
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织的统计数据，全球肺癌以每年0.5%的速度增长，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的比例约为80%左右，初治病例约75%是中晚期患者，五年内的生存率很低。目前无论是在我国还是全世界,肺癌都是发病率和死亡率最高的癌症，严重威胁人类的健康和生命。化疗是治疗非小细胞肺癌的主要手段，但是许多化疗药物在肿瘤部位的浓度低，并且难以在肿瘤部位维持有效的治疗浓度。肺吸入化疗药物能够解决药物在肺癌内浓度过低这一化疗失败的主要障碍，而且由于肿瘤部位异物清除能力下降，药物到达后能够存留较长时间，提高化疗效果。肺吸入给药是治疗呼吸系统疾病的简单有效的给药途径。肺吸入化疗药物与全身化疗给药相比，化疗药物可直接作用于癌组织局部，用药剂量小，全身毒副作用少，避免肝脏的首过效应及注射给药的不便，同时吸入疗法已在哮喘、慢性阻塞性肺病等疾病中广泛应用，增加了患者的顺应性。与其它的给药途径相比，肺吸入给药具有极大的吸收表面积，丰富的毛细血管，能够避免肝脏的首过效应，并且肺部有着较薄的上皮屏障、和高的膜通透性。肺吸入给药可以将治疗药物直接输送到病灶区，减少了药物在其他组织的分布。所以直接通过肺吸入的方法给药能够解决在肺部肿瘤内不能达到有效治疗浓度等问题。紫杉醇是一种具有代表性的抗癌药物，能够促进微管蛋白聚合，防止其解聚，稳定微管，使细胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗癌作用。临床上已经应用于许多癌症的治疗包括肺癌。然而紫杉醇的水溶性很差（低于1ug/mL）限制了人体的直接应用。而现在已经有用乙醇和聚氧乙烯蓖麻油溶解紫杉醇用于静脉注射，据报道这种注射剂具有神经毒性和致敏性。槲皮素是重要的天然黄酮类化合物，有着很好的抗氧化和抗炎性，能够抑制血小板聚集和5-羟色胺（5-HT）的释放作用。槲皮素对ADP、凝血酶和血小板活化因子（PAF）诱导的血小板聚集均有明显抑制作用，其中对PAF的抑制作用最强，也能明显抑制凝血酶诱导的血小板3H-5-HT释放。槲皮素还能通过细胞增殖和血管新生相关信号通路的复杂作用而对肿瘤表现出化学预防以及抗肿瘤作用，具有很高的药用价值，有显著抑制促癌剂的作用、抑制离体恶性细胞的生长、抑制艾氏腹水癌细胞DNA、RNA和蛋白质合成的作用。但是由于槲皮素的水溶性差、胃肠道中不稳定、口服生物利用度低，极大的限制了在临床上的应用。纳米粒作为载体在生物医学领域很具有吸引力，而载化疗增敏剂、基因及化疗药物等联合共输送纳米靶向给药系统能够增强肺癌治疗效果，减少毒副作用。纳米粒能够在水溶液中不使用有毒的增溶剂等很容易的负载疏水性抗癌药物，并且纳米粒可延长药物在肿瘤部位的滞留时间，提高生物利用度，降低毒副作用。包裹着抗癌药物的纳米粒很容易被肿瘤细胞吞噬，增加了药物在肿瘤部位的高积累。而EGFR在NSCLC细胞表面过量表达，可达80%，成为肺癌最突出的主动靶向治疗靶点，以西妥昔单抗为配体能够成功构建对NSCLC的主动靶向给药系统。然而纳米粒较小的空气动力学直径导致部分随呼气呼出而在肺部沉积量较少，同时由于纳米粒难以粉末化使其在肺部粉雾剂给药系统中的应用受到限制。近年来，也有关于纳米微球的专利申请，例如“一种肺吸入槲皮素纳米微球及其制备方法”、“一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法”等，这些专利都是以微球的形式直接负载着药物的形式进行肺吸入给药，这种形式只能有限的提高生物利用度，并且药物是以纯药的形式从微球中释放，并不能十分有效的延长药物的作用时间且对癌细胞无靶向性，很难使药物被细胞所吞噬，从而不能很好的发挥药效。现有的治疗肺癌的药物存在以下不足：（1）槲皮素与紫杉醇载药量低，包封率低；（2）不易崩解，释放的纳米粒在肺部的滞留率较低，用药量多；（3）缓释效应不明显，短时间释放药物量达，安全性低；（4）紫杉醇在体内完全释放的时间较短；药物与给药部位接触面积小，单位面积给药浓度低；（5）生物利用度低，紫杉醇和槲皮素的半衰期短；药物与吸收部位的接触时间短，不利于药物被癌细胞吞噬；（6）稳定性低；（7）一次只能单纯给予槲皮素或紫杉醇，疗效差。
技术实现思路
为解决现有技术存在的技术问题，本专利技术提供一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子，以实现以下专利技术目的：增加了生物粘附性和安全性，达到缓释效果；提高单一药物给药的疗效，增加化疗药物的敏感性，发挥协同增效作用；降低用药剂量，减少毒性，扩大治疗范围。（1）本专利技术所制备的聚合粒子的粒径为1～10µm，聚合粒子上所负载的槲皮素和紫杉醇纳米粒的粒径为50～420nm，所述聚合粒子中，槲皮素与紫杉醇载药量分别为5-15%和20-40%，包封率分别为70-95%和70-88%，粒径分布均匀。（2）本专利技术所制备的聚合粒子，易崩解，释放的纳米粒在肺部的滞留率高达68-79%，用药量少。（3）本专利技术制备的聚合粒子，具有缓释效应，增加生物粘附性和安全性，减少毒性，扩大治疗范围。（4）本专利技术制备的聚合粒子，显著延长有效血药浓度；紫杉醇在体内完全释放的时间从单独使用的1.5-3h延长到联合使用的6-9h。（5）本专利技术制备的聚合粒子，生物利用度高，紫杉醇的半衰期达1.75-3.9h，槲皮素的半衰期达1.4-2.1h。（6）本专利技术制备的聚合粒子，稳定性高，15天内包载槲皮素的液相峰面积变化无显著性差异；具有良好的粉末特性。（7）本专利技术制备的聚合粒子，槲皮素和紫杉醇发挥抗癌协同作用，抗癌效果好。本专利技术另一种目的是提供上述纳米聚合粒子的制备方法，具有操作简便、工艺稳定、易于工业化生产的优点。为解决上述技术问题，本专利技术采取的技术方案如下：一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子，所述聚合粒子包括以下组分：槲皮素、紫杉醇、壳聚糖或其衍生物、三聚磷酸钠、单克隆抗体西妥昔单抗、磷脂或其衍生物、羟丙基β-环糊精、赋形剂。以下是对上述技术方案的进一步改进：所述聚合粒子，包括以下重量份的成分：槲皮素1～2份紫杉醇1～2份壳聚糖或其衍生物1～5份三聚磷酸钠1～5份单克隆抗体西妥昔单抗0.01～0.03份磷脂或其衍生物1～10份羟丙基β-环糊精1～5份赋形剂1～15份。所述聚合粒子的粒径为1～10μm，负载的纳米粒的粒径为50～420nm。所述壳聚糖或其衍生物为高、中、低分子量的壳聚糖或其衍生物中的一种；所述壳聚糖或其衍生物，为壳聚糖、壳寡糖、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖中的一种或几种；所述赋形剂为甘露醇、海藻糖、乳糖、亮氨酸及其衍生物中的一种或几种；所述高分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为1000～1250kDa；所述中分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为390～700kDa；所述低分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为100～160kDa；所述壳聚糖或其衍生物的脱乙酰度为85%～98%；所述壳聚糖衍生物的取代度为50%～90%。所述高分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量最优为1120kDa；所述中分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量最优为660kDa；所述低分子量的壳聚糖或其衍生物，分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子，其特征在于：所述聚合粒子包括以下组分：槲皮素、紫杉醇、壳聚糖或其衍生物、三聚磷酸钠、单克隆抗体西妥昔单抗、磷脂或其衍生物、羟丙基β‑环糊精、赋形剂。

【技术特征摘要】
1.一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子，其特征在于：所述聚合粒子包括以下组分：槲皮素、紫杉醇、壳聚糖或其衍生物、三聚磷酸钠、单克隆抗体西妥昔单抗、磷脂或其衍生物、羟丙基β-环糊精、赋形剂。2.根据权利要求1所述的一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子，其特征在于：所述聚合粒子，包括以下重量份的成分：槲皮素1～2份紫杉醇1～2份壳聚糖或其衍生物1～5份三聚磷酸钠1～5份单克隆抗体西妥昔单抗0.01～0.03份磷脂或其衍生物1～10份羟丙基β-环糊精1～5份赋形剂1～15份。3.根据权利要求1所述的一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子，其特征在于：所述聚合粒子的粒径为1～10μm，负载的纳米粒的粒径为50～420nm。4.根据权利要求1所述的一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子，其特征在于：所述壳聚糖或其衍生物为高、中、低分子量的壳聚糖或其衍生物中的一种；所述壳聚糖或其衍生物，为壳聚糖、壳寡糖、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖中的一种或几种；所述赋形剂为甘露醇、海藻糖、乳糖、亮氨酸及其衍生物中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子，其特征在于：所述高分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为1000～1250kDa；所述中分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为390～700kDa；所述低分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为100～160kDa；所述壳聚糖或其衍生物的脱乙酰度为85%～98%；所述壳聚糖衍生物的取代度为50%～90%。6.根据权利要求1所述的一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子，其特征在于：所述磷脂或其衍生物为大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油钠盐DPPG、二硬质酰磷脂酸胆碱DSPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE中的一种或几种。7.一种槲皮素与紫杉醇共输送肺吸入纳米靶向多孔聚合粒子的制备方法，其特征在于：包括制备槲皮素壳聚糖纳米粒子悬浮液；所述制备槲...

【专利技术属性】
技术研发人员：张维芬，刘康，唐金宝，郑增娟，
申请(专利权)人：潍坊医学院，
类型：发明
国别省市：山东;37