本发明专利技术提供一种用于肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子，包括壳聚糖或其衍生物1～5份；三聚磷酸钠1～5份；单克隆抗体西妥昔单抗0.01～0.03份；磷脂或其衍生物1～3份；羟丙基β‑环糊精1～5份；赋形剂1～6份；本发明专利技术还提供上述聚合粒子的制备方法。本发明专利技术制备的肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子的粒径为2～10μm，粒径分布均匀，所负载的壳聚糖纳米粒的粒径为50～201 nm；且生物相容性良好；本发明专利技术制备的聚合粒子，提高了稳定性并且增加了被细胞吞噬的能力，A549细胞吞噬率2 h达到50‑60%，增加生物利用度；本发明专利技术制备的聚合粒子，更容易在肺部沉积，聚合粒子崩解时限短，使纳米粒更容易在肺部发挥作用，且释放的纳米粒在肺部的滞留率达50～75%。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种载体，具体的说，涉及一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子及其制备方法，属于生物材料的医学基础应用领域。
技术介绍
纳米制剂是近年来发展起来的新型的给药系统，由天然或合成的高分子载体材料制备而成的，其粒度在1到1000nm的固态颗粒。由于它的粒径小，表面能大，有利于附着在粘膜等部位更容易被细胞吞噬，并且能够对其进行靶向修饰，使其主动靶向到靶器官，增加了在细胞内的高积累。还可以提高药物的溶解性和生物利用度，改变给药效率。西妥昔单抗是EGF受体的单克隆抗体，许多研究表明，多种肿瘤细胞相比于正常细胞表现出EGFR过度表达，所以使用能够与EGFR特异性靶向结合的西妥昔单抗修饰在纳米粒表面，使其具有主动靶向癌细胞的能力。壳聚糖是一种天然存在的阳离子多糖。具有良好的生物相容性和生物可降解性，并且壳聚糖的渗透性和粘膜粘附性使其成为肺部给药的良好载体。壳聚糖作为药物载体可以控制药物释放，延长药物疗效，增加药物与粘膜的接触时间，提高药物的稳定性。壳聚糖由于其阳离子的性质能够与带负电荷的物质聚合自组装而形成壳聚糖纳米粒，而且带正电荷的壳聚糖纳米粒气管内给药后更容易粘附到到支气管上皮细胞，提高了被细胞摄取的能力。肺部的特殊生理结构决定了其给药途径的优势。肺部有着巨大的吸收表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，并且还无肝脏的首过效应，这些条件都决定了肺部是药物吸收的良好场所。肺吸入给药既能起到局部作用又能起到全身作用，还能够提高生物利用度。并且能够将治疗药物直接输送到病灶区，减少了药物在其他组织的分布。在实现本专利技术的过程中，专利技术人发现现有技术至少存在以下不足：由于肺吸入给药要求良好的粉雾剂特性、有效的肺部沉积率、载体要有良好的安全性及适宜的空气动力学粒径（1-5μm之间）。肺吸入给药这种特殊性，以及壳聚糖纳米粒较小的空气动力学直径，会导致纳米颗粒随呼气呼出而在肺部沉积量较少，其他载体生物利用度低、无靶向性，同时又由于纳米粒难以粉末化使其在肺部粉雾剂给药系统中的应用受到限制；生物相容性差，被细胞吞噬率低；容易引起毒性反应。
技术实现思路
为解决现有技术存在的技术问题，本专利技术提供一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子，以实现以下专利技术目的：（1）本专利技术制备的肺吸入壳聚糖基靶向纳米聚合粒子的粒径为2～10μm，粒径分布均匀，所负载的壳聚糖纳米粒的粒径为50～201nm；且生物相容性良好。（2）本专利技术制备的聚合粒子，提高了稳定性并且增加了被细胞吞噬的能力，A549细胞吞噬率2h达到50-60%，增加生物利用度。（3）本专利技术制备的聚合粒子，在肺部环境中容易崩解，崩解时限为15min，使纳米粒释放，纳米粒在肺部的滞留率达50～75%。（4）本专利技术制备的聚合粒子，作为载体不引起毒性反应。本专利技术另一种目的是提供一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子的制备方法，具有操作简便、工艺稳定、易于工业化生产的优点。本文所述的纳米聚合粒子实质上是一种以聚合粒子为基体（称为一级载体）其负载着许多壳聚糖纳米粒（称为二级载体）的一种复合聚合粒子。该聚合粒子吸入人体后，经过酶等体内环境的作用，聚合粒子形态的一级载体崩解，能像集束炸弹一样释放出负载的壳聚糖纳米粒使之到肺底部沉积，从而提高了药物的利用率。为解决以上问题，本专利技术采用的技术方案如下：一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子，所述聚合粒子，包括以下成分：壳聚糖或其衍生物、三聚磷酸钠、单克隆抗体西妥昔单抗、磷脂或其衍生物、羟丙基β-环糊精、赋形剂。以下是对上述技术方案的进一步改进：所述聚合粒子，包括以下重量份的成分：壳聚糖或其衍生物1～5份三聚磷酸钠1～5份单克隆抗体西妥昔单抗0.01～0.03份磷脂或其衍生物1～3份羟丙基β-环糊精1～5份赋形剂1～6份。所述聚合粒子的粒径为2～10μm，负载的壳聚糖纳米粒为50～201nm。所述壳聚糖纳米粒的粒径为251nm～426nm，其中最优为308nm；所述壳聚糖纳米粒的粒径为112nm～157nm，其中最优为127nm；所述壳聚糖纳米粒的粒径为80nm～108nm，其中最优为90nm。所述壳聚糖或其衍生物为高、中、低分子量的壳聚糖或其衍生物中的一种；所述壳聚糖或其衍生物，为壳聚糖、壳寡糖、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖中的一种或几种。所述高分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为1000～1250kDa；所述中分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为390～700kDa；所述低分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为100～160kDa；所述壳聚糖或其衍生物的脱乙酰度为85%～98%；所述壳聚糖衍生物的取代度为50%～90%。所述高分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量最优为1120kDa；所述中分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量最优为660kDa；所述低分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量最优为120kDa；所述壳聚糖或其衍生物，脱乙酰度最优为96%；所述壳聚糖衍生物，取代度最优为63%。所述磷脂或其衍生物为大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、1,2-棕榈酰磷脂酰甘油钠盐DPPG、二硬质酰磷脂酸胆碱DSPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE中的一种或几种；所述赋形剂为甘露醇、海藻糖、乳糖、白芨多糖、枸杞多糖、亮氨酸及其衍生物中的一种或几种。一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子的制备方法，包括以下步骤：制备壳聚糖纳米粒悬浮液、修饰单抗、制备赋形剂溶液、混合、喷雾干燥。所述制备壳聚糖纳米粒悬浮液，在持续匀速100-1000r/min的搅拌速度下，将三聚磷酸钠、壳聚糖分别用溶剂溶解，配制成1-4mg/mL的溶液，然后以10-60滴/min的速度，将三聚磷酸钠溶液逐滴滴入壳聚糖溶液中，得到壳聚糖纳米粒悬浮液。所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺与壳聚糖或其衍生物的质量比例为：4:6:15-25。所述溶剂为色谱级乙醇、甲醇、乙酸、乙腈、纯净水中的一种或几种。所述修饰单抗，将西妥昔单抗与壳聚糖纳米粒悬浮液混合后，再与EDC和NHS反应24小时，蒸馏水透析后，过滤，浓缩，调节滤液浓度为0.1%～2％，作为A液。所述透析，用3500Da透析袋透析3天；所述过滤，用0.45µm的微孔滤膜过滤。所述制备赋形剂溶液，将磷脂或其衍生物、羟丙基β-环糊精、赋形剂溶于蒸馏水中，配置成赋形剂含量为0.25-0.75%的溶液作为B液；所述混合，将A液在100-600r/min连续搅拌的情况下，倒入B液中持续搅拌，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得滤液C。所述方法，还包括喷雾干燥，所述喷雾干燥，将C液经蠕动泵导入喷雾干燥器，以氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末聚合粒子；所述喷雾干燥条件为：进口温度90～150℃，出口温度80～110℃，喷嘴流速200～900L/h，进样速度5～50mL/min，喷雾干燥后制成纳米聚合粒子。进一步优选，所述喷雾干燥，进口温度140℃，出口温度100℃，喷嘴流速520L/h，进样速度55mL/min，喷雾干燥后得纳米聚合粒子。进一步优选，所述喷雾干燥条件为：进口温度125℃，出口温度90℃，喷嘴流速300L/h，进样速度30mL/min，喷雾干燥后得纳米聚合粒子。再本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子，其特征在于：所述聚合粒子，包括以下成分：壳聚糖或其衍生物、三聚磷酸钠、单克隆抗体西妥昔单抗、磷脂或其衍生物、羟丙基β‑环糊精、赋形剂。
【技术特征摘要】
1.一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子，其特征在于：所述聚合粒子，包括以下成分：壳聚糖或其衍生物、三聚磷酸钠、单克隆抗体西妥昔单抗、磷脂或其衍生物、羟丙基β-环糊精、赋形剂。2.根据权利要求1所述的一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子，其特征在于：所述聚合粒子，包括以下重量份的成分：壳聚糖或其衍生物1～5份三聚磷酸钠1～5份单克隆抗体西妥昔单抗0.01～0.03份磷脂或其衍生物1～3份羟丙基β-环糊精1～5份赋形剂1～6份。3.根据权利要求1所述的一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子，其特征在于：所述聚合粒子的粒径为2～10μm，负载的纳米粒为50～201nm。4.根据权利要求1所述的一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子，其特征在于：所述壳聚糖或其衍生物为高、中、低分子量的壳聚糖或其衍生物中的一种；所述壳聚糖或其衍生物，为壳聚糖、壳寡糖、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子，其特征在于：所述高分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为1000～1250kDa；所述中分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为390～700kDa；所述低分子量的壳聚糖或其衍生物，分子量范围为100～160kDa；所述壳聚糖或其衍生物的脱乙酰度为85%～98%；所述壳聚糖衍生物的取代度为50%～90%。6.根据权利要求1所述的一种用于肺吸入壳聚糖基纳米靶向聚合粒子，其特征在于：所述磷脂或其衍生物为大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰...
【专利技术属性】
技术研发人员：张维芬，刘康，唐金宝，郑增娟，
申请(专利权)人：潍坊医学院，
类型：发明
国别省市：山东;37
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