一种制备他喷他多中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸他喷他多关键中间体的对映选择性合成方法。本发明专利技术以间甲氧基苯丙酮为起始原料，在手性催化剂L-脯氨酸的催化下，发生不对称mannich反应，生成(S)-3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酮，该化合物是合成盐酸他喷他多的关键中间体。本发明专利技术具有原料利用率高、反应条件温和、废弃物少等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化工技术，更具体地说涉及一种制备盐酸他喷他多关键中间体2S-3-二甲氨基-1-（3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-丙酮的合成工艺。
技术介绍
盐酸他喷他多(tapentadol)，化学名为(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，是由德国Gruenenthal公司和强生公司（Johnson&Johnson）联合研制开发的中枢镇痛药，具有阿片μ受体激动剂和肾上腺素能递质摄取抑制剂双重作用，于2008年11月21日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，临床用于解除成人中至重度急性疼痛。本品与其它阿片类镇痛药如吗啡(morphine)和曲马多(tramado1)相比耐受性好，不良反应(如恶心和呕吐)较轻。中文通用名：盐酸他喷他多；英文通用名：tapentadolhydrochlorideCAS号：175591-09-0结构式：他喷他多是一种新颖的作用于中枢神经系统的口服镇痛药物，它有两种作用机制：一种是作用于阿片μ2受体，通过改善疼痛感觉和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的传递，从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动；另一种是对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，抑制其重吸收进入神经细胞，从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平，同样也起到镇痛作用。他喷他多不依赖代谢活化作用，没有代谢活化产物，对各种急性炎症和神经痛均具有强效作用，静脉注射和口服均可获得较高的血药浓度，与吗啡相比更不易产生镇痛耐受性和依赖性。已经报道的盐酸他喷他多化学合成工艺有以下几种。化合物专利EP0693475报道的合成工艺（路线如下所示），是以3-溴苯甲醚为起始原料，与1-（二甲氨基）-2-甲基-3-羰基戊烷反应，生成化合物2，化合物2经手性拆分得到（1S，2R）-3-（二甲氨基）-2-甲基-1-乙基-1-（3-甲氧基苯基）丙醇（化合物3），化合物3经卤代、还原、脱甲基、成盐等步骤合成盐酸他喷他多。该工艺选择性差，手性拆分收率低，原子不经济等缺点。专利WO2012023147报道的工艺步骤和上述工艺基本一样，只是以2R-1-（二甲氨基）-2-甲基-3-羰基戊烷与3-溴苯甲醚反应，化合物2的异构体减少2个，拆分变得简单易操作，但使用R型侧链成本高。专利WO2008012047以间甲氧基苯丙酮为起始原料，经mannich反应、拆分、格氏加成、脱水、还原拆分、脱甲基成盐等反应合成盐酸他喷他多，专利WO2004108658、WO2005000788均采用该工艺，WO2008012283、WO2011067714将化合物3用三氟乙酸酐酯化，然后还原，得到化合物5，避免了化合物3脱水过程中部分消旋化，提高了收率。该工艺起始原料便宜易得，但合成化合物1时立体选择性差，需要改进。专利WO2008012046利用苄基保护酚羟基，化合物8还原时同时脱去保护基，省略了脱甲基步骤。中国专利CN102002065报道了用R-脯氨酸作用下，间甲氧基苯甲醛和丙醛发生安道尔反应，一步合成（2R，3S）-3-羟基-2-甲基-3-（3-甲氧基苯基）丙醛（化合物9），一步构建2个手性中心，手性纯度不高，影响了纯化收率。方法一手性拆分4个非对映异构体，拆分难度大，条件要求苛刻，收率低。方法二采用分步形成手性中心的方法，需要拆分两次，第一次拆分收率50%左右，原料利用率低，不经济，需要改进。方法三在有机小分子催化剂L-脯氨酸的催化下发生安道尔反应，一步形成两个手性中心，经手性拆分、精制得到高纯度的（2R，3R）产品，1次拆分4个异构体，收率大大降低。不对称mannich反应是制备手性β-氨基酸和氨基醇及其衍生物的有效手段，随着不对称mannich反应研究的不断深入，各种金属催化剂和有机小分子催化剂不断被发现，脯氨酸就是其中应用较广泛的有机小分子催化剂。目前没有人研究过L-脯氨酸催化不对称mannich反应制备2S-3-二甲氨基-1-（3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-丙酮（以下简称化合物1），该化合物是制备盐酸他喷他多的关键中间体，对映选择性合成化合物1不仅有很高的经济价值，环境效益也很明显。
技术实现思路
本专利技术主要解决了化合物1合成选择性低、原料利用率不高、三废排放高等问题。本专利技术的目的是提供一种对映选择性合成化合物1的新工艺。本专利技术采用了下列技术方案：本专利技术提供了一种对映选择性合成化合物1新工艺，技术方案如下：1）以间甲氧基苯丙酮为起始原料，在L-脯氨酸的催化下发生不对称mannich反应，生成化合物1；2）化合物1与L-二苯甲酰酒石酸成盐精制，然后碱性条件下游离得到高纯度化合物1；反应式如下：在步骤1）中，间甲氧基苯丙酮在有机小分子催化剂L-脯氨酸的催化下，与多聚甲醛、二甲基胺发生不对称mannich反应，生成化合物1。反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、异丙醇中的一种或它们的混合物，优选溶剂为乙醇；反应温度50-85℃；L-脯氨酸的投料比为0.5～2当量。优选工艺数据统计：在步骤2）中，化合物1与L-二苯甲酰酒石酸成盐精制，然后在碱性条件下游离。反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮以及它们的混合物，优选丙酮；L-二苯甲酰酒石酸的投料比为0.8～1.1。优选工艺数据统计：。和现有技术相比，本专利技术具有如下有益技术效果：1）收率大大提高，按文献WO2008012047报道的工艺合成化合物1，拆分收率50%左右，L-脯氨酸催化下对映选择性合成化合物1，精制前ee值达到92%以上，精制后ee值达到99%以上，收率提高至80%以上，成本大大降低；2）按照文献已经报道的工艺方法，化合物7在酸性条件下拆分，构型会翻转，有利于S构型产物生成，但是有接近一半的产品当废料，而手性催化剂的加入大大提高了原料利用率，废弃物大大减少，环境效益明显；3）避免了使用浓盐酸等腐蚀性酸，使用L-脯氨酸做催化剂，设备腐蚀少，生产操作环境改善。具体实施方式下面通过实施例来进一步描述本专利技术的技术方案，对于本领域的普通技术人员而言，下列实施例不构成对本专利技术的保护范围的限制。实施例1：2S-3-二甲氨基-1-（3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-丙酮（化合物1）：在反应瓶中加入间甲氧基苯丙酮262.4g(1.6mol)，多聚甲醛96g（3.2mol），L-脯氨酸92g（0.8mol），二甲胺144g（3.2mol），甲醇800ml，搅拌溶解，升温至65℃回流反应48小时，TLC监控原料完全转化为产物（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1：3）。反应完毕，旋干反应溶剂，加10%盐酸1300ml溶解，加二氯甲烷500ml提取三次，有机层回收原料，水层用10%氢氧化钠1400ml调节PH值至10左右，加入500mL二氯甲烷提取三次，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤掉干燥剂，滤液减压浓缩至无溜出物为止，得油状物323.2g，收率91.4%，ee值96%。ESI-MS(m/z):222[M+1]+。化合物1的精制将化合物1323.2g(1.46mol)、L-二苯甲酰酒石酸471.2g（1.32mol）溶于2260ml甲醇中，升温至40℃左右搅拌反应24小时，缓慢降温至5℃左右，搅拌养晶4h，抽滤，得固体711g。固体溶于2000ml水中，10%氢氧化钠调节PH值至9本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2S‑3‑二甲氨基‑1‑（3‑甲氧基苯基）‑2‑甲基‑1‑丙酮（以下简称化合物1）的合成工艺，其特征在于该工艺包括以下步骤：（1）在L‑脯氨酸的催化下，间甲氧基苯丙酮与多聚甲醛、二甲胺发生不对称mannich反应，生成化合物1；（2）化合物1与L‑二苯甲酰酒石酸成盐精制，然后在碱性条件下游离得高手性纯度的化合物1；工艺路线如下：其中：L‑DBTA代表L‑二苯甲酰酒石酸，（HCHO）n代表多聚甲醛。

【技术特征摘要】
1.一种2S-3-二甲氨基-1-（3-甲氧基苯基）-2-甲基-1-丙酮（以下简称化合物1）的合成工艺，其特征在于该工艺包括以下步骤：（1）在L-脯氨酸的催化下，间甲氧基苯丙酮与多聚甲醛、二甲胺发生不对称mannich反应，生成化合物1；（2）化合物1与L-二苯甲酰酒石酸成盐精制，然后在碱性条件下游离得高手性纯度的化合物1；工艺路线如下：其中：L-DBTA代表L-二苯甲酰酒石酸，（HCHO）n代表多聚甲醛。2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：李子清，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业股份有限公司，重庆常捷医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50