稳定化的多肽及其用途制造技术

本发明专利技术提供了本发明专利技术的稳定化的STAT多肽、其药物组合物以及制备和使用本发明专利技术的稳定化的STAT多肽的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请按照35 U.S.C.§119(e)要求于2013年10月1日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/885,384和于2014年1月31日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/934,618的优先权，将其各自引入本文作为参考。
本专利技术涉及稳定化的多肽和治疗疾病、障碍或病症(例如癌症)的方法。
技术实现思路
本专利技术提供了具有一个以上稳定化结构基序的多肽。在一些实施方案中，本专利技术提供了多肽，其包含稳定化的α螺旋和额外的稳定化非-α螺旋基序(例如，β折叠或β发夹结构)。在一些实施方案中，本专利技术提供了多肽，其包含稳定化的α螺旋和稳定化的β-发夹结构(稳定化的α,β-基序)。在另一方面，本专利技术提供了包含稳定化的α螺旋的多肽。在一些实施方案中，本专利技术提供了包含稳定化的α螺旋的STAT肽或其衍生物。所提供的多肽可具有良好的细胞穿透能力。在一些实施方案中，所提供的多肽能够结合靶点和/或破坏天然或异常蛋白/蛋白相互作用。在一些实施方案中，所提供的多肽能够破坏STAT蛋白同源二聚化。本专利技术提供了药物组合物，其包含本文所述多肽且任选地包含药学上可接受的载体。在一个方面，本专利技术提供了在有此需要的受试者中治疗障碍的方法，其包括向所述受试者给药有效量的所提供的多肽，或其药物组合物。定义在下文更为详细地描述了具体的官能团和化学术语的定义。化学元素根据Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.(内封面)CAS版本的元素周期表鉴定，并且具体的官能团一般如其中描述的那样定义。另外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性记载于Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；以及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987。本文描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并因此可以各种立体异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文描述的化合物可为单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高效液相色谱(HPLC)和形成及结晶手性盐；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；及Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN1972)。本专利技术还涵盖作为基本上不含其它异构体的单一异构体以及或者作为各种异构体的混合物的化合物。当列出数值范围时，旨在涵盖该范围内的各个数值和子范围。例如“C1–6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。本文所用术语“脂肪族基”是指烷基、烯基、炔基和碳环基团。同样地，本文所用术语“杂脂肪族基”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基团。本文所用“烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1–9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1-8个碳原子(“C1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1-7个碳原子(“C1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1-6个碳原子(“C1–6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1-5个碳原子(“C1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1-4个碳原子(“C1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1-3个碳原子(“C1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1-2个碳原子(“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2-6个碳原子(“C2–6烷基”)。C1–6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3–戊烷基(pentanyl)(C5)、戊基(amyl)(C5)、新戊基(C5)、3–甲基–2–丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有规定，烷基基团的各实例独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基基团是未取代的C1–10烷基(例如，–CH3)。在一些实施方案中，所述烷基基团是取代的C1–10烷基。本文所用的“卤代烷基”是如本文所定义的取代的烷基基团，其中一个或多个氢原子独立地被卤素(例如，氟、溴、氯或碘)替代。“全卤代烷基”是指卤代烷基的一个子集，且是指其中所有氢原子独立地被卤素(例如，氟、溴、氯或碘)替代的烷基基团。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1-8个碳原子(“C1–8卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1-6个碳原子(“C1–6卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1-4个碳原子(“C1–4卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1-3个碳原子(“C1–3卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1-2个碳原子(“C1–2卤代烷基”)。在一些实施方案中，所有的所述卤代烷基氢原子被氟替代，以提供全氟烷基基团。在一些实施方案中，所有的所述卤代烷基氢原子被氯替代，以提供“全氯烷基”基团。卤代烷基基团的实例包括–CF3、–CF2CF3、–CF2CF2CF3、–CCl3、–CFCl2、–CF2Cl等。本文所用的“杂烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其进一步包含在主链内(即，插入主链的相邻碳原子间)和/或置于主链的一个或多个末端位置的至少一本文档来自技高网...

【技术保护点】
多肽，其包含稳定化的α螺旋和至少一个不为α螺旋的其他稳定化结构基序。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.01 US 61/885,384;2014.01.31 US 61/934,6181.多肽，其包含稳定化的α螺旋和至少一个不为α螺旋的其他稳定化结构基序。2.权利要求1的多肽，其中所述多肽包含稳定化的α螺旋和稳定化的β发夹结构。3.前述任一项权利要求的多肽，其中所述稳定化的α螺旋包含至少两个交联氨基酸。4.前述任一项权利要求的多肽，其中所述稳定化的α螺旋包含至少三个交联氨基酸。5.前述任一项权利要求的多肽，其中所述稳定化的β发夹结构包含至少两个交联氨基酸。6.前述任一项权利要求的多肽，其中在所述稳定化的β发夹结构中的交联氨基酸通过烃交联体连接。7.前述任一项权利要求的多肽，其中所述交联氨基酸由关环复分解反应形成。8.前述任一项权利要求的多肽，其中所述交联氨基酸由点击化学反应形成。9.前述任一项权利要求的多肽，其中所述交联氨基酸由叠氮化物-炔烃环加成形成。10.前述任一项权利要求的多肽，其中在所述稳定化的α螺旋中的交联氨基酸由关环复分解反应形成。11.前述任一项权利要求的多肽，其中在所述稳定化的β发夹结构中的交联氨基酸由点击化学反应形成。12.前述任一项权利要求的多肽，其中在所述稳定化的α螺旋中的交联氨基酸在i和i+3、i和i+4、i和i+6或i和i+7位。13.前述任一项权利要求的多肽，其中在所述β发夹结构中的交联氨基酸在i和i+20、i和i+21或i和i+22位。14.前述任一项权利要求的多肽，其中所述多肽是STAT肽或其衍生物。15.前述任一项权利要求的多肽，其中所述多肽是STAT3肽或其衍生物。16.前述任一项权利要求的多肽，其中所述多肽包含STAT3SH2肽(ISKERERAILSTKPPGTFLLRFSESSKEGGVTFTWV)，或其衍生物。17.权利要求16的多肽，其中所述STAT3SH2肽衍生物衍生自ISKERERAILSTKPPGTFLLRFSESSpPGGVTFTWV或ISKERERAILSTKPPGTFLLRFSESPpEGGVTFTWV。18.前述任一项权利要求的多肽，其中所述多肽是以下肽之一：19.权利要求1-17中任一项的多肽，其中所述多肽是以下肽之一：20.前述任一项权利要求的多肽，其中所述多肽干扰STAT蛋白的二聚化。21.前述任一项权利要求的多肽，其中所述多肽干扰STAT3蛋白的二聚化。22.包含稳定化的α螺旋的多肽，其中所述多肽是STAT肽或其衍生物。23.权利要求22的多肽，其中所述多肽是STAT3肽或其衍生物。24.权利要求22或23的多肽，其中所述多肽包含STAT3SH2肽(ISKERERAILSTKPPGTFLLRFSESSKEGGVTFTWV)或其衍生物。25.权利要求24的多肽，其中所述STAT3SH2肽衍生物衍生自ISKERERAILSTKPPGTFLLRFSESSpPGGVTFTWV或ISKERERAILSTKPPGTFLLRFSESPpEGGVTFTWV。26.权利要求22-25中任一项的多肽，其中所述多肽是以下肽之一：27.权利要求1-17中任一项的多肽，其中所述多肽是以下肽之一：28.权利要求1-17中任一项的多肽，其中所述多肽是以下肽之一：29.式(I)的多肽：其中：K、L1、L2和M的各实例独立地为，键；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚烷基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚烯基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚炔基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚杂烷基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚杂烯基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚杂炔基；取代的或未取代的亚芳基；取代的或未取代的亚杂芳基；或取代的或未取代的亚酰基；Ra的各实例独立地为，氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；环状的或非环状的、取代的或未取代的酰基；或Ra为合适的氨基保护基；Rb的各实例独立地为，合适的氨基酸侧链；氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；环状的或非环状的、取代的或未取代的酰基；取代的或未取代的羟基；取代的或未取代的巯基；取代的或未取代的氨基；氰基；异氰基；卤素；或硝基；Rc的各实例独立地为，氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；环状的或非环状的、取代的或未取代的酰基；取代的或未取代的羟基；取代的或未取代的巯基；取代的或未取代的氨基；氰基；异氰基；卤素；或硝基；Re的各实例独立地为，–RE、–ORE、–N(RE)2或–SRE，其中RE的各实例独立地为，氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的酰基；树脂；合适的羟基保护基、氨基保护基或巯基保护基；或两个RE基团一起形成取代的或未取代的5–至6–元杂环或杂芳环；Rf的各实例独立地为，氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的酰基；树脂；合适的氨基保护基；任选通过连接基连接的标记物，其中所述连接基选自环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚烷基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚烯基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚炔基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚杂烷基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚杂烯基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚杂炔基；取代的或未取代的亚芳基；取代的或未取代的亚杂芳基；或取代的或未取代的亚酰基；或Rf和Ra一起形成取代的或未取代的5–至6–元杂环或杂芳环；各A1和A2独立地选自：离去基团(LG)、–SH、–OH、–NH2、–NH–NH2、–N3、–O–NH2、–C(＝O)RX1、RX1为氢、离去基团或–ORX2，其中RX2为氢；任选取代的烷基；任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；氧保护基；离去基团(LG)为–Br、–I、–Cl、-O(C＝O)RLG或-O(SO)2RLG，其中RLG为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；W为O、S或NRW1；RW1为氢；任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；或氮保护基；和RW2为氢；任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基，或两个RW2基团连接在一起形成任选取代的环状部分；XAA的各实例独立地为，天然或非天然氨基酸；x的各实例独立地为，0-3的整数；y为2-8的整数；z1和z2独立地为，2-30的整数；j独立地为，1-10的整数；s和t的各实例独立地为，0-100的整数；和其中对应的是双键或叁键。30.下式之一的多肽：其中：K、L1、L2和M的各实例独立地为，键；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚烷基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚烯基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚炔基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚杂烷基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚杂烯基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚杂炔基；取代的或未取代的亚芳基；取代的或未取代的亚杂芳基；或取代的或未取代的亚酰基；Ra的各实例独立地为，氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；环状的或非环状的、取代的或未取代的酰基；或Ra为合适的氨基保护基；Rb的各实例独立地为，合适的氨基酸侧链；氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；环状的或非环状的、取代的或未取代的酰基；取代的或未取代的羟基；取代的或未取代的巯基；取代的或未取代的氨基；氰基；异氰基；卤素；或硝基；Rc的各实例独立地为，氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；环状的或非环状的、取代的或未取代的酰基；取代的或未取代的羟基；取代的或未取代的巯基；取代的或未取代的氨基；氰基；异氰基；卤素；或硝基；Re的各实例独立地为，–RE、–ORE、–N(RE)2或–SRE，其中RE的各实例独立地为，氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的酰基；树脂；合适的羟基保护基、氨基保护基或巯基保护基；或两个RE基团一起形成取代的或未取代的5–至6–元杂环或杂芳环；Rf的各实例独立地为，氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的酰基；树脂；合适的氨基保护基；任选通过连接基连接的标记物，其中所述连接基选自环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚烷基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚烯基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚炔基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚杂烷基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚杂烯基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚杂炔基；取代的或未取代的亚芳基；取代的或未取代的亚杂芳基；或取代的或未取代的亚酰基；或Rf和Ra一起形成取代的或未取代的5–至6–元杂环或杂芳环；RKL为氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的酰基；取代的或未取代的羟基；取代的或未取代的巯基；取代的或未取代的氨基；叠氮基；氰基；异氰基；卤素；硝基；或两个相邻的RKL基团连接在一起形成取代的或未取代的5–至8–元环状脂肪族环；取代的或未取代的5–至8–元环状杂脂肪族环；取代或未取代的芳基环；或取代的或未取代的杂芳基环；两个相邻的RKL基团连接在一起形成取代的或未取代的5–至8–元环状脂肪族环；取代的或未取代的5–至8–元环状杂脂肪族环；取代或未取代的芳基环；或取代的或未取代的杂芳基环；或两个相邻的RLM基团连接在一起形成取代的或未取代的5–至8–元环状脂肪族环；取代的或未取代的5–至8–元环状杂脂肪族环；取代或未取代的芳基环；或取代的或未取代的杂芳基环；A为–NH–、–NH–NH–、–NH–O–、–O–NH–、–S–、–O–、Q为–NH–、–NH–NH–、–O–NH–、–NH–O–、–S–或–O–；W为O、S或NRW1；RW1为氢；任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；或氮保护基；和RW2为氢；任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基，或两个RW2基团连接在一起形成任选取代的环状部分；XAA的各实例独立地为，天然或非天然氨基酸；x的各实例独立地为，0-3的整数；y的各实例独立地为，2-8的整数；z1和z2的各实例独立地为，2-30的整数；j的各实例独立地为，1-10的整数；s和t的各实例独立地为，0-100的整数；v的各实例独立地为，0-4的整数；和对应的是单键、双键或叁键。31.式(II)的多肽：其中：K、L1、L2和M的各实例独立地为，键；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚烷基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚烯基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚炔基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚杂烷基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚杂烯基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚杂炔基；取代的或未取代的亚芳基；取代的或未取代的亚杂芳基；或取代的或未取代的亚酰基；Ra的各实例独立地为，氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；环状的或非环状的、取代的或未取代的酰基；或Ra为合适的氨基保护基；Rb的各实例独立地为，合适的氨基酸侧链；氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；环状的或非环状的、取代的或未取代的酰基；取代的或未取代的羟基；取代的或未取代的巯基；取代的或未取代的氨基；氰基；异氰基；卤素；或硝基；Rc的各实例独立地为，氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；环状的或非环状的、取代的或未取代的酰基；取代的或未取代的羟基；取代的或未取代的巯基；取代的或未取代的氨基；氰基；异氰基；卤素；或硝基；Re的各实例独立地为，–RE、–ORE、–N(RE)2或–SRE，其中RE的各实例独立地为，氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的酰基；树脂；合适的羟基保护基、氨基保护基或巯基保护基；或两个RE基团一起形成取代的或未取代的5–至6–元杂环或杂芳环；Rf的各实例独立地为，氢；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的脂肪族基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代的或未取代的杂芳基；取代的或未取代的酰基；树脂；合适的氨基保护基；任选通过连接基连接的标记物，其中所述连接基选自环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚烷基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚烯基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚炔基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚杂烷基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代或未取代的亚杂烯基；环状的或非环状的、支链或非支链、取代的或未取代的亚杂炔基；取代的或未取代的亚芳基；取代的或未取代的亚杂芳基；或取代的或未取代的亚酰基；或Rf和Ra一起形成取代的或未取代的5–至6–元杂环或杂芳环；各A1和A2独立地选自：离去基团(LG)、–SH、–OH、–NH2、–NH–NH2、–N3、–O–NH2、–C(＝O)RX1、RX1为氢、离去基团或–ORX2，其中RX2为氢；任选取代的烷基；任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的碳环基；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；氧保护基；离去基团(LG)为–Br、–I、–Cl、-O(C＝O)RLG或...

【专利技术属性】
技术研发人员：GL韦尔丁，YA内格尔，
申请(专利权)人：哈佛大学的校长及成员们，
类型：发明
国别省市：美国;US