RAS抑制肽和其用途制造技术

本发明专利技术提供了包含以下序列的肽：X

Ras inhibitory peptide and its application

【技术实现步骤摘要】
RAS抑制肽和其用途
[0001]本申请是国际申请日为2015年05月21日，优先权日为2014年5月 21日的申请号为201580038080.2的中国专利技术专利申请“RAS抑制肽和其用 途”的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请依照美国法典第35篇第119条(e)款要求2014年5月21日提交的 美国临时专利申请U.S.S.N.62/001,587的优先权，该美国临时专利申请以引 用的方式并入本文。
[0004][0005]
技术介绍

[0006]常规的治疗剂可以大致分为两类：小分子和生物制剂。小分子通常具有 <1000Da的质量并且以高亲和力结合蛋白质中的疏水口袋，并且许多能够穿 透细胞。生物制剂是生物分子，通常是蛋白质(如抗体或激素)，它们可以 高的亲和力和特异性结合其它生物分子的表面，但是不能有效地进入细胞。 据估计，人类蛋白质中只有约12％含有能够以高亲和力结合小分子的疏水口 袋，并且人类蛋白质中的不到10％是被分泌的(即被转运到细胞外)。由于 这两组不是相互排斥的，因此人类蛋白质中有多于78％处在细胞内本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.肽，所述肽包含以下序列：X1PX3X4PX6X7PGX
10
X
11
AX
13
X
14
X
15
DLX
18
X
19
YX
21
X
22
RLX
25
X
26
YLX
29
X
30
VA(SEQ ID NO:1)其中：X1是Gly、Arg或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X3、X4以及X6各自独立地是带电荷的氨基酸；X
10
是带电荷的氨基酸；X7是Tyr或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
11
是带电荷的氨基酸或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
13
是Ser或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
14
是Ile或Glu；X
15
是Glu、Asp、Gln或Gly；X
18
是芳族或疏水性氨基酸；X
19
是Glu、Asp、Gln、Ala或Trp；X
21
、X
25
、X
29
各自独立地是Tyr、Phe、Trp、His或具有环己基侧链的氨基酸，其中Tyr、Phe、Trp、环己基侧链能够被一个或多个氟取代；X
22
是Ala、Gly、Ser或Val；X
26
是Asn、Leu、Ile或His；X
30
是Ala或Arg；其中所述肽包含能够使所述肽与另一个肽交联的一个至两个氨基酸。2.肽，所述肽包含以下序列：X
‑6X
‑5X
‑4X
‑3X
‑2X
‑1X1PX3X4PX6X7PGX
10
X
11
AX
13
X
14
X
15
X
16
LX
18
X
19
X
20
X
21
X
22
X
23
LX
25
X
26
YLX
29
X
30
X
31
X
32
(SEQ ID NO:13)，其中X3和X4各自独立地是中性或带电荷的氨基酸；X6是带电荷的氨基酸或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X7是Tyr、His或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
10
是Pro、带电荷的氨基酸或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
11
是Ala、Ser、中性或带电荷的氨基酸或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
13
是Ser、Pro、Thr或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
14
是Ile、Glu、Val、Leu或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
15
是Glu、Lys、Arg、Ala、Ser、Asp、Gln或Gly；X
16
是Asp、Glu、Gln、Ala或Ser；X
18
是芳族或疏水性氨基酸；X
19
是Glu、Lys、Leu、Met、His、Asp、Gln、Ala、Ser、Trp或Arg；X
20
是Tyr或Phe；X
21
是Gln、Tyr、Phe、Trp、His或具有环己基侧链的氨基酸，其中Tyr、Phe、Trp、环己基侧链能够被一个或多个氟取代；X
22
是Ala、Gln、Trp、Leu、Tyr、Gly、Ser、Val或Asn；X
23
是Arg、Asp、Leu或Ala；
X
25
是Gln、Tyr、Phe、Trp、His、Asp或具有环己基侧链的氨基酸，其中Tyr、Phe、Trp、环己基侧链能够被一个或多个氟取代；X
26
是Asn、Ala、Leu、Arg、Phe、Ile、His或Gln；X
29
是Ala、Leu、Glu、Asn、Gln、Tyr、Phe、Trp、His或具有环己基侧链的氨基酸，其中Tyr、Phe、Trp、环己基侧链能够被一个或多个氟取代；X
30
是Ala、Arg或Val；X
31
是V或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
32
是V、Ala、Arg、Ser或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
‑6、X
‑5、X
‑4、X
‑3、X
‑2、X
‑1以及X1是任选的；并且其中所述肽包含能够使所述肽与另一个肽交联的一个至两个氨基酸。3.如权利要求2所述的肽，其中如果X
‑6存在，则X
‑6是Gly并且X
‑5至X1存在；如果X
‑5存在，则X
‑5是Cys或Sec并且X
‑4至X1存在；如果X
‑4存在，则X
‑4是Gly并且X
‑3至X1存在；如果X
‑3存在，则X
‑3是Gly并且X
‑2至X1存在；如果X
‑2存在，则X
‑2是Pro、Cys、Sec或Gly并且X
‑1和X1存在；如果X
‑1存在，则X
‑1是Arg或Gly并且X1存在；并且如果X1存在，那么X1是Gly、Arg或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸。4.如权利要求2所述的肽，其中X
‑6至X1不存在；X
11
、X
15
、X
16
、X
19
各自是Ala或Ser；X
18
是His；X
20
是Tyr，并且X
26
是Asn。5.肽，所述肽包含以下序列：X1PX3X4PX6X7PGX
10
AAX
13
X
14
AALHAYX
21
AX
23
LX
25
NYLX
29
X
30
VX
32
(SEQ ID NO:48)，其中X1任选地存在，并且在存在时，X1是Gly、Arg或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X3、X4以及X6各自独立地是中性或带正电荷的氨基酸；X7是Tyr或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
10
是Asp或中性氨基酸；X
13
是Ser、Thr或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
14
是Ile或Leu；X
21
、X
25
、X
29
各自独立地是Tyr、Phe、Trp、His或具有环己基侧链的氨基酸，其中Tyr、Phe、Trp、环己基侧链能够被一个或多个氟取代；X
23
是Arg、Leu或Ala；X
30
是Ala或Arg；X
32
是Ala、Ser或Arg；并且其中所述肽包含能够使所述肽与另一个肽交联的一个至两个氨基酸。6.肽二聚体，所述肽二聚体包含与第二肽缔合的第一肽，其中所述第一肽和所述第二肽各自独立地包含以下肽序列：X1PX3X4PX6X7PGDX
11
AX
13
X
14
X
15
DLX
18
X
19
YX
21
X
22
RLX
25
X
26
YLX
29
X
30
VA(SEQ ID NO:1)其中：
X1是Gly、Arg或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X3、X4、以及X6各自独立地是带电荷的氨基酸；X
10
是带电荷的氨基酸；X7是Tyr或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
11
是带电荷的氨基酸或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
13
是Ser或能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸；X
14
是Ile或Glu；X
15
是Glu、Asp、Gln或Gly；X
18
是芳族或疏水性氨基酸；X
19
是Glu、Asp、Gln、Ala或Trp；X
21
、X
25
、X
29
各自独立地是Tyr、Phe、Trp、His或具有环己基侧链的氨基酸，其中Tyr、Phe、Trp、环己基侧链能够被一个或多个氟取代；X
22
是Ala、Gly、Ser或Val；X
26
是Asn、Leu、Ile或His；X
30
是Ala或Arg；其中所述第一肽和所述第二肽各自包含使所述第一肽与所述第二肽交联的一个至两个氨基酸。7.肽二聚体，所述肽二聚体包含与第二肽缔合的第一肽，其中所述第一肽和所述第二肽各自独立地包含如权利要求2至4所述的SEQ ID NO:13的肽序列。8.肽二聚体，所述肽二聚体包含与第二肽缔合的第一肽，其中所述第一肽和所述第二肽各自独立地包含如权利要求5所述的SEQ ID NO:48的肽序列。9.肽二聚体，所述肽二聚体包含与第二肽缔合的第一肽，其中所述第一肽和所述第二肽各自独立地包含选自如权利要求1或2至5所述的SEQ ID NO:1、13或48的肽序列。10.如权利要求6至9中任一项所述的肽二聚体，其中所述二聚体是同二聚体。11.如权利要求6至9中任一项所述的肽二聚体，其中所述二聚体是异二聚体。12.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中所述肽包含能够使所述肽与不同序列的另一个肽交联的一个至两个氨基酸。13.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中所述能够使所述肽与另一个肽交联的氨基酸能够共价交联。14.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X1是Cys、Sec、Phe、Trp或Tyr。15.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X1是能够使所述肽与另一个肽交联的非天然氨基酸或是使所述第一肽与所述第二肽交联的非天然氨基酸。16.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X3、X4以及X6中的每一个独立地是Arg、Lys或His。17.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X3和X4中的每一个独立地是Arg。18.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X6是Arg、Lys、His或Cys。19.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X7是Cys、Sec、Phe、Trp、Tyr或His。20.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X7是Cys。21.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X7是Sec。
22.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X7是带正电荷或带负电荷的氨基酸。23.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X7是Phe、Trp或Tyr。24.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X7是能够使所述肽与另一个肽交联的非天然氨基酸。25.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
10
是Glu、Asp或Ala。26.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
10
是Asp、His、Pro或包含丙烯酰胺部分的氨基酸。27.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
11
是Glu、Asp、Cys、Sec、Phe、Trp或Tyr。28.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
11
是Asp、Gln、Asn、Ala或Ser。29.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
11
是能够使所述肽与另一个肽交联的非天然氨基酸。30.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
13
是Cys、Sec、Phe、Trp或Tyr。31.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
13
是Ser、Pro、Cys或Thr。32.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
13
是使所述肽与另一个肽交联的非天然氨基酸。33.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
13
是Cys或Sec并且X
14
是Glu。34.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
14
是Ile、Val、Glu、Leu或使第一肽与第二肽交联的氨基酸。35.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
14
是Cys、Sec、Phe、Trp或Tyr。36.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
15
是Glu、Lys、Arg、Ser、Asp、Gln、Gly或Ala。37.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
16
是Asp、Glu、Gln、Ala或Ser。38.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
18
是His、Phe、Tyr、Trp、Ala、Val、Leu、Ile或Met。39.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
18
是His。40.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
19
是Glu、Asp、Gln、Ala、Ser、Trp、Arg、Lys、Leu、Met或His。41.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
20
是Tyr或Phe。42.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
21
是Trp、Tyr、Phe、His或Gln。43.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
22
是Ala、Gln、Trp、Leu、Tyr、Gly、Ser、Val或Asn。44.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
23
是Arg或Asp。45.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
29
是Tyr。46.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
29
是Tyr、Phe、Trp、His、Gln、Arg、Asp、Asn、Ala、Leu或Glu。47.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
21
和X
25
是Trp。48.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
25
是Trp、Tyr、Gln、Arg或Asp。49.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
25
是Trp或Tyr。50.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
26
是Asn、Leu、Ile、His、Gln、Arg、Phe或
Ala。51.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
22
是Ala。52.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
22
是Gly、Ser或Val。53.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
30
是Arg。54.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
30
是Ala、Arg或Val。55.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
31
是Val、Dap缀合的丙烯酰胺或Dab缀合的丙烯酰胺。56.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
32
是Ala、Arg或Ser。57.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X
18
是His并且X
25
和X
21
各自是Trp。58.如权利要求1至5和12至57中任一项所述的肽，其中所述肽是第一肽，所述第一肽与第二肽缔合以形成结合靶蛋白的肽二聚体。59.如权利要求6至57中任一项所述的肽，其中所述肽二聚体结合靶蛋白。60.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中所述靶蛋白是Ras、Ras突变体、Myc/Max、RalA、β
‑
连环蛋白、YAP/TEAD、以及NEMO/IκB激酶。61.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中所述靶蛋白是Ras或Ras突变体。62.如权利要求58至61中任一项所述的肽，其中所述第二肽具有SEQ ID NO:1、12、13或48。63.如权利要求58至62中任一项所述的肽，其中所述第二肽的X
21
或X
25
是Tyr、Phe、Trp、His或具有环己基侧链的氨基酸，其中Tyr、Phe、Trp或环己基侧链是任选氟化的。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：GL韦尔丁，JH麦吉，
申请(专利权)人：哈佛大学的校长及成员们，
类型：发明
国别省市：