【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供具有肿瘤血管重塑作用及抗caf(癌症相关成纤维细胞)活性的新颖大环化合物。该化合物可用于例如治疗癌症或抑制受试者中的肿瘤生长。
技术介绍
1、软海绵素(halichondrin)(例如软海绵素b)是最初自海洋海绵黑色软海绵(halichondria okadai)分离出的抗癌剂(例如，参见d.uemura等人，“norhalichondrin a：an antitumor polyether macrolide from a marine sponge”j.am.chem.soc.,107,4796(1985))，且随后在小轴海绵属(axinella sp.)、棕扁海绵(phakellia carteri)及扁矛海绵属(lissodendoryx sp.)中发现。软海绵素b的全合成发表于1992年(例如，参见y.kishi等人，“total synthesis of halichondrin b and norhalichondrin b”j.am.chem.soc.，114,3162(1992))。已证明，软海绵素b在体外抑制微管蛋白聚合、微管组装、β5-微管蛋白交联、gtp及长春碱结合至微管蛋白和微管蛋白依赖性gtp水解，且已显示体外及体内的抗癌性质(例如，参见y.hirata等人，“halichondrins-antitumor polyether macrolides froma marine sponge”pure appl.chem.,58,701(1986)；fodstad等人，“comparativ
2、基于软海绵素b开发的甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate(halaventm))(例如，参见于1999年12月23日公开的国际公开号wo 1999/065894；于2005年12月15日公开的国际公开号wo 2005/118565；和w.zheng等人，“macrocyclic ketone analogues ofhalichondrin b”bioorganic&medicinal chemistry letters 14,5551–5554(2004))目前在许多国家临床使用以用于治疗例如转移性乳腺癌及晚期脂肪肉瘤。
3、其它阐述软海绵素的专利公开案包括1995年7月25日授权的kishi等人的美国专利号5,436,238；1994年8月16日授权的kishi等人的美国专利号5,338,865；和由kishi等人提交的wo 2016/003975，所有专利均转让给哈佛学院的校长与教职员(president andfellows of harvard college)。
4、也参见例如美国专利号5,786,492；美国专利号8,598,373；美国专利号9,206,194；美国专利号9,469,651；wo/2009/124237a1；wo/1993/017690a1；wo/2012/147900a1；美国专利号7,982,060；美国专利号8,618,313；美国专利号9,303,050；美国专利号8,093,410；美国专利号8,350,067；美国专利号8,975,422；美国专利号8,987,479；美国专利号8,203,010；美国专利号8,445,701；美国专利号8,884,031；美国专利号re45,324；美国专利号8,927,597；美国专利号9,382,262；美国专利号9,303,039；wo/2009/046308a1；wo/2006/076100a3；wo/2006/076100a2；wo/2015/085193a1；wo/2016/176560a1；美国专利号9,278,979；美国专利号9,029,573；wo/2011/094339a1；wo/2016/179607a1；wo/2009/064029a1；wo/2013/142999a1；wo/2015/066729a1；wo/2016/038624a1；和wo/2015/000070a1。
5、在多种实体肿瘤中广泛发现的癌症相关成纤维细胞(caf)是基质细胞。众所周知，caf在血管发生、侵袭及转移方面起重要作用。在例如侵袭性乳腺癌(例如，参见m.yamashita等人，“role of stromal myofibroblasts in invasive breast cancer：stromal expression of alpha-smooth muscle actin correlates with worseclinical outcome”breast cancer 19,170,2012)及食管腺癌(例如，参见t.j.underwood等人，“cancer-associated fibroblasts predict poor outcome and promoteperiostin-dependent invasion in esophageal adenocarcinoma”journal of pathol.,235,466,2015)中，caf的量与临床预后之间存在紧密关联。也已报导，caf在诸如乳腺癌(例如，参见p.farmer等人，“a stroma-related gene signature predicts resistance toneoadjuvant chemotherapy in breast cancer”nature medicine.,15(1),68,2009)及头颈癌(例如，参见s.schmitz等人，“cetuximab promotes epithelial to mesenchymaltransition and cancer associated fibroblasts in patients with head and neckcancer”oncotarget,6(33),34288,2015；y.matsuoka等人，“the tumor stromal featuresare associated with resistance to 5-fu-based chemoradiotherapy and a poorprognosis in patients with oral squamous cell carcinoma”apmis123(3),205,2015)等多种肿瘤中与抗性相关联。
6、已由此观察到肿瘤血管重塑作用及抗caf活性使得癌症微环境得到改良，此有助于肿瘤治疗。血管对于肿瘤的生长至关重要。肿瘤中的重构血管除了减轻低氧以外，也可将抗癌剂递送至肿瘤。据报导，艾日布林诱导的异常肿瘤血管系统的重塑产生更具功本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，式(I)化合物为：
2.权利要求1的化合物，其中该化合物是下式之一的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
3.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
4.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
5.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述式(III)的化合物为：
6.权利要求5的化合物，其中该化合物是下式之一的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
7.权利要求5的化合物，其中该化合物选自：
8.权利要求5的化合物，其中该化合物选自：
9.式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
10.权利要求9的化合物，其中该化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
11.权利要求9的化合物，其中该化合物选自：
12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
13.权利要求1-11中任一
14.权利要求13的用途，其中该增生性疾病是癌症或肿瘤。
15.权利要求14的用途，其中该癌症或肿瘤的特征在于血管发生、侵袭或转移。
16.权利要求1-11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于抑制癌症或肿瘤的生长的药物中的用途。
17.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是头颈癌、乳腺癌、结直肠癌、食管癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肉瘤、胃癌、肺癌、膀胱癌、小肠癌或汗腺癌。
18.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是头颈癌。
19.权利要求18的用途，其中所述头颈癌是头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。
20.权利要求18的用途，其中所述头颈癌是腺样囊性癌。
21.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是乳腺癌。
22.权利要求21的用途，其中所述乳腺癌是HER2阳性乳腺癌。
23.权利要求21的用途，其中所述乳腺癌是HER-2阴性乳腺癌。
24.权利要求21的用途，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
25.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是结直肠癌。
26.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是食管癌。
27.权利要求26的用途，其中所述食管癌是食管腺癌。
28.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是子宫癌。
29.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是卵巢癌。
30.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是肉瘤。
31.权利要求30的用途，其中所述肉瘤是子宫肉瘤、纤维肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、软组织肉瘤或内膜肉瘤。
32.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是胃癌。
33.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是小肠癌。
34.权利要求33的用途，其中所述小肠癌是小肠腺癌。
35.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是膀胱癌。
36.权利要求35的用途，其中所述膀胱癌是膀胱上皮癌。
37.权利要求14或16的用途，其中所述癌症是肺癌。
38.权利要求37的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
39.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是汗腺癌。
40.权利要求39的用途，其中所述汗腺癌是汗腺肿瘤。
41.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是子宫内膜癌。
42.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是罕见癌症。
43.权利要求14或16的用途，其中所述药物与抗EGFR(表皮生长因子受体)单克隆抗体(mAb)疗法组合。
44.权利要求43的用途，其中该癌症或肿瘤是头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。
45.权利要求43的用途，其中所述抗EGFR(表皮生长因子受体)mAb是西妥昔单抗。
46.权利要求14或16的用途，其中所述药物与HER2(人类表皮生长因子受体)mAb疗法组合。
47.权利要求46的用途，其中该癌症或肿瘤是乳腺癌。
48.权利要求46的用途，其中所述HER2(人类表皮生长因子受体)mAb是曲妥珠单抗。
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【技术特征摘要】
1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，式(i)化合物为：
2.权利要求1的化合物，其中该化合物是下式之一的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
3.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
4.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
5.式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述式(iii)的化合物为：
6.权利要求5的化合物，其中该化合物是下式之一的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
7.权利要求5的化合物，其中该化合物选自：
8.权利要求5的化合物，其中该化合物选自：
9.式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
10.权利要求9的化合物，其中该化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
11.权利要求9的化合物，其中该化合物选自：
12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
13.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中该增生性疾病是癌症或肿瘤。
15.权利要求14的用途，其中该癌症或肿瘤的特征在于血管发生、侵袭或转移。
16.权利要求1-11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于抑制癌症或肿瘤的生长的药物中的用途。
17.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是头颈癌、乳腺癌、结直肠癌、食管癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肉瘤、胃癌、肺癌、膀胱癌、小肠癌或汗腺癌。
18.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是头颈癌。
19.权利要求18的用途，其中所述头颈癌是头颈部鳞状细胞癌(scchn)。
20.权利要求18的用途，其中所述头颈癌是腺样囊性癌。
21.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是乳腺癌。
22.权利要求21的用途，其中所述乳腺癌是her2阳性乳腺癌。
23.权利要求21的用途，其中所述乳腺癌是her-2阴性乳腺癌。
24.权利要求21的用途，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
25.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是结直肠...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y·岸，吉良和信，伊藤宪，
申请(专利权)人：哈佛大学的校长及成员们，
类型：发明
国别省市：
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