一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，此工艺制备的微球粒径均一、粒径大小可控，在同一粒径范围内可控制微球的降解速度，而且该微球制备工艺产量高，无有机溶剂的使用，能够实现规模化生产，极具产业化前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，此工艺制备的微球粒径均一、粒径大小可控，在同一粒径范围内可控制微球的降解速度，而且适用于大规模生产，属于微球制备

技术介绍
在药剂学中，微球(microspheres)是指药物被溶解、分散或被吸附在药物载体材料如高分子聚合物中而形成的骨架型(matrix type)球形微粒。微球的主要作用包括：靶向性作用、缓释与控释作用、栓塞作用、降低药物刺激性和提高药物稳定性作用。微球栓塞剂的性能也随着介入治疗在临床治疗中地位的提升而逐渐引起科研人员的重视。介入栓塞术是借助于导管将栓塞剂选择性地导入到癌症组织动脉血管和微血管，以达到阻断肿瘤组织营养供给，抑制其生长的目的。另外，对于无法手术治疗的肝癌患者，介入栓塞术可控制病变部位恶化，减少患者疼痛，起到提高生存质量的作用。栓塞剂对栓塞术的成功起着至关重要的作用。综合来说，一种理想的栓塞材料应该具备无毒、无抗原性、生物组织相容性好、可根据病灶要求控制栓塞时间等特点，而且制剂易制备，易导入，易灭菌，粒径的均一性可控性，成本低廉也是选择栓塞材料必需考虑的重要因素。天然多糖高分子微球由于具有良好的生物相容性和生物可降解性而备受介入治疗领域的关注，在临床应用方面具有良好的前景。海藻酸钠是一种常用的天然多糖高分子材料，由L-古洛糖醛酸和D-甘露糖醛酸两种糖单元构成。海藻酸钠主要由海藻类植物提取而来，具有易得、易改性、生物相容性良好等优点。海藻酸钠可与Ca2+，Zn2+等离子交联反应形成“蛋盒”结构，产生大分子链间交联固化，可根据临床需要加工制备成各种粒径大小的固态微球。海藻酸盐微球具有良好的力学稳定性和生物相容性，栓塞血管后无免疫反应，且其可降解性使得一段时间后以分子链脱解的形式降解，终产物为能为人体代谢的多糖。目前国内已有海藻酸钠微球血管栓塞剂上市，但产品存在粒径分布范围广、尺寸不可控、只能通过粒径控制降解周期等问题，粒径不均一、不可控的微球在临床使用过程中容易造成除靶血管外的其他组织或器官栓塞，尤其是粒径微小（20μm以下）的微球容易通过血液流向肺部，造成危及生命的肺部栓塞；只通过粒径控制降解周期的微球，不能很好地满足病灶点的栓塞要求，容易出现粒径合适但是栓塞时间不充分的情况，不仅影响治疗效果，而且需多次栓塞给病患增加麻烦。目前研究中制备载药海藻酸钠微球的方法，大多采用静电生成法、相分离法、复相乳液法或搅拌乳化法形成液滴，然后与钙离子交联形成微球。以上方法制备的微球粒径分布较广，不易控制，且不易实现规模化生产。
技术实现思路
本专利技术针对目前现有技术存在的不足，提供了一种海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于此方法制备的微球粒径均一、大小可控，在同一粒径范围内可控制微球的降解速度。本专利技术所述的一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于采用同轴气流法，通过控制气流对液滴的剪切力以及气流对胶液实施的压力，使胶液形成不同粒径的液滴，进而与金属阳离子交联形成粒径可控的微球。本专利技术所述的一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于所用气流根据微球的用途为无菌气体。本专利技术所述的一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于金属阳离子交联剂包括但不限于Ca2+，Zn2+和Mg2+。本专利技术所述的一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于预先调节海藻酸钠胶液粘度的交联剂的金属阳离子，需与胶液滴入的交联剂保持一致。本专利技术所述的一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：(1) 将加入交联剂的0.5%-5%（w/v）海藻酸钠水溶液作为胶液，交联剂为0.05%-2.0%（w/v）金属阳离子溶液；(2) 采用同轴气流法，通过调节胶液储存罐气压和喷嘴气流的流速两个主要参数，范围分别为0.0-1.0Mpa和0-50L/min，将胶液喷制成微小液滴，与2%-20%（w/v）金属阳离子溶液交联固化成微球；(3) 收集到的微球经过超声或者振荡筛分后，再进行热压处理。本专利技术所述的一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于不同粒径规格的微球可以用不同粘度的胶液通过上述同轴气流法制备得到，胶液粘度范围为100-5000map·s。本专利技术所述的一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于不同粘度的胶液可以通过热解的方式得到，所涉及的热解温度范围为90℃-130℃，热解时间范围为5min-60min。本专利技术所述的一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于经过不同的热压温度和时间的处理，制备不同粒径规格的微球，其粒径缩小程度不同；所涉及的热压温度范围为100℃-130℃，热压时间范围为10min-60min。本专利技术所述的一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于微球储存液优先选用其制备时采用的金属阳离子溶液。使用上述方法制备的海藻酸钠微球与已有市售同规格产品进行体外降解实验比较，实验证明其明显优于市售产品。使用上述方法制备的微球也可以通过干燥，制备成干球，使用前溶胀为湿球即可。本专利技术所制备的海藻酸钠微球栓塞剂优点在于：生物相容性高，粒径均一、尺寸可控，在同一粒径范围内可控制其降解速度。此外，该微球制备工艺产量高，无有机溶剂的使用，能够实现规模化生产，极具产业化前景。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步描述，应理解这些实施例仅用于说明本专利技术但本专利技术的实施不仅限于此。海藻酸钠溶液的配制：称取1-5克海藻酸钠粉末加入100毫升蒸馏水中，搅拌使其充分溶解，经过热压工艺对其进行热解处理，即得1%-5%（w/v）的不同粘度的海藻酸钠溶液。实施例 1将4%海藻酸钠溶液，加入适量0.1%氯化钙交联剂后螯合24h-48h后，121℃，20min高温热解，其胶液粘度为890.3map·s，使用同轴气流装置喷制微球，气流流速为20.0L/min，胶液气压为0.060Mpa，均为无菌气体，固化液为15%的氯化钙溶液，液滴在固化液中交联形成微球，固化1.5h收集微球，经过筛分，得到主产品粒径为950-1100μm微球，平均粒径为1041.0μm，标准偏差为47.72%，不在规格范围内的比例为0。经121℃，30 min热压处理后，得到600-800μm微球，平均粒径为669.5μm，标准偏差为32.20%，产率1205.57%。相比较而言，本专利技术制备微球的粒径分布均一性显著优于市售同类同规格微球产品（其平均粒径为624.0μm，标准偏差为61.18%，不在规格范围内的7%）。实施例 2将3%海藻酸钠溶液，加入适量0.3%硫酸锌交联剂后螯合24h-48h后，115℃，15min高温热解，其胶液粘度为1024.6map·s，使用同轴气流装置喷制微球，气流流速为25.0L/min，胶液气压为0.020Mpa，均为无菌气体，固化液为10%的硫酸锌溶液，液滴在固化液中交联形成微球，固化0.5h收集微球，经过筛分，得到主产品粒径为650-800μm微球，平均粒径为721.0μm，标准偏差为47.72%，不在规格范围内的比例为0。经121℃，15min热压处理后，微球平均粒径为531.5μm，标准偏差为44.71%，不在规格范围内的比例为1%，产率1158.90%。相比较而言，本专利技术制备微球其粒径分布均一性显著优于市售同本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于此方法制备的微球粒径均一、大小可控，在同一粒径范围内可控制微球的降解速度。

【技术特征摘要】
1.一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于此方法制备的微球粒径均一、大小可控，在同一粒径范围内可控制微球的降解速度。2.一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于采用同轴气流法，通过控制气流对液滴的剪切力以及气流对胶液实施的压力，使胶液形成不同粒径的液滴，进而与金属阳离子交联形成粒径可控的微球。3.一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于所用气流根据微球的用途为无菌气体。4.一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于金属阳离子交联剂包括但不限于Ca2+，Zn2+和Mg2+。5.一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于预先调节海藻酸钠胶液粘度的交联剂的金属阳离子，需与胶液滴入的交联剂保持一致。6.一种性能优良的海藻酸钠微球的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：(1) 将加入交联剂的0.5%-5%（w/v）海藻酸钠水溶液作为胶液，交联剂为0.05%-2.0%（w/v）金属阳离子溶液；(2) 采用同轴气流法，通过调节胶液储...

【专利技术属性】
技术研发人员：李化淋，
申请(专利权)人：天津市聚星康华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12