组织封闭胶组合物，组织封闭胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种组织封闭胶组合物，组织封闭胶及其制备方法和应用，组织封闭胶组合物包括：第一组分和第二组分，其中，所述第一组分包括：含有氨基的天然物质和/或在含有氨基的天然物质上修饰有巯基的第一修饰产物，所述含有氨基的天然物质和所述第一修饰产物各自独立的具有10个以上的活性基团，其中，所述活性基团为氨基、巯基；所述第二组分包括：在海藻酸钠和/或羧甲基纤维素上修饰有10以上的N‑琥珀酰亚胺基的第二修饰产物。本发明专利技术的组织封闭胶具有较高的抗破裂强度和较低的溶胀率，并且具有良好的粘合性，可以使组织创面快速闭合，有效起到组织封闭的作用，防止组织液、血液或脑脊液泄漏，减轻病人的痛苦，避免了更多的危险性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种组织封闭胶组合物，组织封闭胶及其制备方法和应用，属于生物医药

技术介绍
组织封闭胶在医学上主要用在手术中或手术后对出血位点封闭止血、缺损组织物理填充、防止组织脏器黏连、防止组织液渗漏等方面。组织封闭胶的主体材料按成分可分为两类：一是人工合成类的水凝胶基材料，如聚乙二醇、丙烯酰胺类等；二是天然生物材料，如明胶、胶原、壳聚糖、海藻酸钠、纤维素等。人工合成类的水凝胶材料分为可降解和不可降解两大类。其中，可降解的材料多为聚乙二醇，聚乙烯亚胺等。现市售使用全合成可生物降解的材料得到的组织封闭胶主要为COSEAL(Angiotech医药品公司)和DURASEAL(Confluent手术器械公司)的产品，此类产品降解速度较快，但原材料成本较高，制备工艺较为复杂，直接导致整体的产品价格偏高。不可降解材料得到的组织封闭胶主要是丙烯酰胺类产品，其中氰基丙烯酸酯类是不可降解产品的典型代表，如DERMABOND(Ethicon Surgical Care)。此类产品成胶后具有较强的粘附力、成胶速度快等优点，但却存在着较多的组分残留、具有一定的生物毒性、不可生物降解、除掉残留组分非常困难等问题，因此只能用于允许材料自然脱落或长时间需要材料填充的环境。相对于人工合成类材料，天然生物材料也可以作为组织密封胶的主要材料。例如GEFOAM的可吸收性明胶(Pharmacia&Upjohn，Kalamazoo，MI)，强生(上海)医疗器材有限公司的Bioseal和Surgiflo，以及纤维蛋白密封剂等；虽然天然生物材料具有成本低廉，来源可靠，易于获取等优势，作为植入性医用材料已有长期的使用历史和安全评价，但其使用时的功能效果和使用位置始终具有很高的局限性。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的是提供一种以天然物质为主体材料，制备可原位交联成型、具有较高的涨破强度和粘附力、并具有较低溶胀率且可生物降解的组织封闭胶。用于解决问题的方案本专利技术提供一种组织封闭胶组合物，包括：第一组分和第二组分，其中，所述第一组分包括：含有氨基的天然物质和/或在含有氨基的天然物质上修饰有巯基的第一修饰产物，所述含有氨基的天然物质和所述第一修饰产物各自独立的具有10个以上的活性基团，其中，所述活性基团为氨基、巯基；所述第二组分包括：在海藻酸钠和/或羧甲基纤维素上修饰有10个以上的N-琥珀酰亚胺基的第二修饰产物。根据本专利技术的组织封闭胶组合物，其中，所述第一组分中的活性基团与所述第二组分中的N-琥珀酰亚胺基的摩尔比为1:1～1:3，优选为1:2～1:3。根据本专利技术的组织封闭胶组合物，其中，所述第二修饰产物为修饰有N-琥珀酰亚胺基的海藻酸钠。根据本专利技术的组织封闭胶组合物，其中，所述含有氨基的天然物质为壳聚糖、聚赖氨酸中的一种或两种。根据本专利技术的组织封闭胶组合物，其中，所述第一修饰产物是利用巯基化试剂在所述含有氨基的天然物质上修饰巯基得到的；优选地，所述巯基化试剂为半胱氨酸、乙酰基半胱氨酸、巯基乙酸、巯基丙酸中的一种或多种；更优选地，所述巯基化试剂为巯基乙酸、巯基丙酸、乙酰基半胱氨酸中的一种或多种。根据本专利技术的组织封闭胶组合物，其中，所述含有氨基的天然物质、所述第一修饰产物的重均分子量为3000～5000Da。本专利技术提供一种组织封闭胶，其由本专利技术的组织封闭胶组合物的第一组分和第二组分反应后形成；优选地，所述组织封闭胶由所述第一组分和所述第二组分在缓冲溶液中反应后形成。根据本专利技术的组织封闭胶，其中，所述组织封闭胶由所述第一组分溶于第一缓冲溶液中，所述第二组分溶于第二缓冲溶液中，然后混合、反应后形成。本专利技术还提供一种根据本专利技术的组织封闭胶的制备方法，其包括以下步骤：将所述第一组分溶于第一缓冲溶液中，得到第一混合液；将所述第二组分溶于第二缓冲溶液中，得到第二混合液；将所述第一混合液与第二混合液混合，得到所述组织封闭胶。根据本专利技术的组织封闭胶的制备方法，其中，所述第二修饰产物的制备方法包括：在碳二亚胺类缩合剂和酰化试剂存在的条件下，将所述海藻酸钠和/或羧甲基纤维素中的羧基活化为羧基活性酰胺，得到所述第二修饰产物。根据本专利技术的组织封闭胶的制备方法，其中，所述酰化试剂为4-二甲氨基吡啶及其衍生物、4-吡咯烷基吡啶及其衍生物、羟基苯并三唑及其衍生物、N-羟基琥珀酰亚胺及其衍生物、N-羟基硫代琥珀酰亚胺及其衍生物中的一种或多种。根据本专利技术的组织封闭胶的制备方法，其中，所述第一修饰产物的制备方法包括：在碳二亚胺类缩合剂和酰化催化剂存在的条件下，利用巯基化试剂在含有氨基的天然物质上接枝巯基，得到所述第一修饰产物。根据本专利技术的组织封闭胶的制备方法，其中，所述碳二亚胺类缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及其衍生物、N,N'-二异丙基碳二亚胺及其衍生物、二环己基碳二亚胺及其衍生物中的一种或多种。根据本专利技术的组织封闭胶的制备方法，其中，所述酰化催化剂为4-二甲氨基吡啶及其衍生物、4-吡咯烷基吡啶及其衍生物、羟基苯并三唑及其衍生物、N-羟基琥珀酰亚胺及其衍生物、N-羟基硫代琥珀酰亚胺及其衍生物中的一种或多种。本专利技术还提供一种组织封闭胶试剂盒，其包括本专利技术的组织封闭胶组合物以及用于溶解所述组织封闭胶组合物的各组分的缓冲溶液。本专利技术还提供一种根据本专利技术的组织封闭胶在伤口粘合制品、内脏或软组织伤口闭合制品、脑脊液及组织液封堵制品、大面积创伤止血辅助物、软组织修复补片与软组织粘合制品中的应用。专利技术的效果本专利技术的组织封闭胶具有较高的抗破裂强度和较低的溶胀率，并且具有良好的粘合性，可以使组织创面快速闭合，有效起到组织封闭的作用，防止组织液、血液或脑脊液泄漏，能够减轻病人的痛苦，并且避免了更多的危险性。本专利技术的组织封闭胶是采用具有生物相容性的天然物质制备得到的，在使用时经过物理混合，可原位交联形成组织封闭胶。具有良好的生物相容性，可以完全在人体内进行降解代谢，并被排除体外无残留。本专利技术的组织封闭胶的制备方法简单，且易于操作。附图说明图1为动物实验中的实验组T1接受硬脑膜修补术后，将组织封闭胶II喷涂于人工硬脑膜材料周围后的照片。图2为动物实验中的对照组T5接受硬脑膜修补术后，未喷涂组织封闭胶于人工硬脑膜材料周围的照片。图3为组织封闭胶II应用于自体硬脑膜修复部位的组织切片图。图4为细胞毒实验中，减去空白组之后的实验组和对照组的吸光度值(OD值)。具体实施方式本专利技术提供一种组织封闭胶组合物，组织封闭胶及其制备方法和应用，本专利技术的组织封闭胶组合物主要包括含有亲核试剂的第一组分和含有亲电试剂的第二组分，所述亲核试剂包括含有氨基的天然物质和/或在含有氨基的天然物质上修饰有巯基的第一修饰产物，所述含有氨基的天然物质和所述第一修饰产物各自独立的具有10个以上的活性基团，其中，所述活性基团为氨基、巯基；所述亲电试剂包括在海藻酸钠和/或羧甲基纤维素上修饰有10个以上的N-琥珀酰亚胺基的第二修饰产物。优选地，所述第一组分中，进行修饰巯基的位置为主链和/或侧链上所含氨基(例如：伯氨基)的位置。本专利技术的含有氨基的天然物质和/或第一修饰产物以及第二修饰产物的主链和/或侧链上均具有多个可交联位点，从而使得含有氨基的天然物质和/或第一修饰产物与第二修饰产物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组织封闭胶组合物，其特征在于，包括：第一组分和第二组分，其中，所述第一组分包括：含有氨基的天然物质和/或在含有氨基的天然物质上修饰有巯基的第一修饰产物，所述含有氨基的天然物质和所述第一修饰产物各自独立的具有10个以上的活性基团，其中，所述活性基团为氨基、巯基；所述第二组分包括：在海藻酸钠和/或羧甲基纤维素上修饰有10个以上的N‑琥珀酰亚胺基的第二修饰产物。

【技术特征摘要】
1.一种组织封闭胶组合物，其特征在于，包括：第一组分和第二组分，其中，所述第一组分包括：含有氨基的天然物质和/或在含有氨基的天然物质上修饰有巯基的第一修饰产物，所述含有氨基的天然物质和所述第一修饰产物各自独立的具有10个以上的活性基团，其中，所述活性基团为氨基、巯基；所述第二组分包括：在海藻酸钠和/或羧甲基纤维素上修饰有10个以上的N-琥珀酰亚胺基的第二修饰产物。2.根据权利要求1所述的组织封闭胶组合物，其特征在于，所述第一组分中的活性基团与所述第二组分中的N-琥珀酰亚胺基的摩尔比为1:1～1:3，优选为1:2～1:3。3.根据权利要求1或2所述的组织封闭胶组合物，其特征在于，所述第二修饰产物为修饰有N-琥珀酰亚胺基的海藻酸钠。4.根据权利要求1-3任一项所述的组织封闭胶组合物，其特征在于，所述含有氨基的天然物质为壳聚糖、聚赖氨酸中的一种或两种。5.根据权利要求1-4任一项所述的组织封闭胶组合物，其特征在于，所述第一修饰产物是利用巯基化试剂在所述含有氨基的天然物质上修饰巯基得到的；优选地，所述巯基化试剂为半胱氨酸、乙酰基半胱氨酸、巯基乙酸、巯基丙酸中的一种或多种；更优选地，所述巯基化试剂为巯基乙酸、巯基丙酸、乙酰基半胱氨酸中的一种或多种。6.根据权利要求1-5任一项所述的组织封闭胶组合物，其特征在于，所述含有氨基的天然物质、所述第一修饰产物的重均分子量为3000～5000Da。7.一种组织封闭胶，其由权利要求1-6任一项所述的组织封闭胶组合物的第一组分和第二组分反应后形成；优选地，所述组织封闭胶由所述第一组分和所述第二组分在缓冲溶液中反应后形成。8.根据权利要求7所述的组织封闭胶，其特征在于，所述组织封闭胶由所述第一组分溶于第一缓冲溶液中，所述第二组分溶于第二缓冲溶液中，然后混合、反应后形成。9.一种根据权利要求7或8所述的组织封闭胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将...

【专利技术属性】
技术研发人员：马骋，邓坤学，袁玉宇，
申请(专利权)人：广州迈普再生医学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44