生物降解性医疗用粘结剂或密封剂组合物制造技术

本发明专利技术提供包含氧化糖胺聚糖和聚胺的生物降解性医疗用粘结剂或密封剂组合物。本发明专利技术的组合物在生物降解性、涂敷性、凝胶化时间，止血功能、粘结力及水分吸收力等方面呈现改善的效果，从而可用于生物组织的粘结、填充、涂敷、防止粘连、伤口覆盖、防止露出及止血等可使用医疗用粘结剂或密封剂的多种医疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含具有甲酰基的氧化糖胺聚糖和聚胺的生物降解性医疗用粘结剂或密封剂组合物。
技术介绍
生物粘结剂(bioadhesive)及密封剂为在进行手术时用于缝合组织或涂敷在组织上，或者用作防出血剂(止血)、体液和血液阻断剂等，因生物粘结剂及密封剂与皮肤相接触，因此要求具有生物相容性，并且应在生物体内不产生毒性和危害性，而且还应具有生物降解性，且不得妨碍生物体治愈。目前，已投入实际使用的医疗用粘结材料为氰基丙烯酸酯类、纤维蛋白胶类、动物胶类、聚氨酯类等，美国Closure Medical公司推出称作多抹棒(Dermabond)的氰基丙烯酸辛酯的医疗用组织粘结剂，并在1997年8月获得欧洲经济共同体的销售许可，且在1998年获得美国食品药品监督管理局(FDA)的许可。但是，在氰基丙烯酸酯类粘结剂中，因固化物缺乏柔韧性且坚硬，因此存在妨碍创伤治愈的情况，并且，很难在生物体内降解，因此，存在因粘结剂被包化而容易变成异物等问题。并且，由于纤维蛋白胶的粘结力相当低，因此存在所生成的纤维蛋白块从组织脱落的情况，且由于上述纤维蛋白胶为血液制剂，因此存在病毒感染等隐患。除上述医疗用粘结剂之外，在韩国公开专利第10-2009-0083484号中公开了包含冷冻干燥之后进行机械粉碎而制备的葡聚糖醛粉末和ε-聚-L-赖氨酸粉末的医疗用双组分型粘结剂(商品名称：LYDEX)。上述双组分型粘结剂的特征在于上述双组分型粘结剂为粉末状的医疗用粘结剂，但是，存在用于降解凝胶的时间较长，且在水分吸收力方面无法获得期待效果的问题。因此，对具有改善降解时间、粘结力及水分吸收力等特征的新医疗用粘结剂的需求变高。在整个说明书中，参照并引用了多个论文及专利文献。整个被引用的论文及专利文献的公开内容作为参照插入于本说明书中，从而使本专利技术所属
的水平及本专利技术的内容更加明确地得到说明。
技术实现思路
技术问题为了开发即使在存在体液及血液的体内部位中也可充分执行粘结、覆盖及止血，尤其，与其他生物降解性高分子相比，可吸收大量水分，可在体内自行降解的生物降解性医疗用粘结及密封剂，本专利技术人员进行了研究及努力。最终确认到，通过一同使用导入甲酰基来氧化的氧化糖胺聚糖和聚胺，从而可有效执行生物组织的粘结、填充、涂敷、防止粘连、伤口覆盖及止血等作用，由此完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的在于，提供医疗用粘结剂或密封剂(或医疗用粘结剂或密封剂组合物)。本专利技术的另一目的在于，提供生物组织的粘结、填充、涂敷、防止粘连、伤口覆盖或止血方法。通过下述的针对专利技术的详细说明、专利技术要求保护范围及附图，使得本专利技术的其他目的及优点变得更加明确。解决问题的方案根据本专利技术的一实施方式，本专利技术提供如下的生物降解性医疗用粘结剂或密封剂(或医疗用粘结剂或密封剂组合物)，上述生物降解性医疗用粘结剂或密封剂包含：第一成分a，包含导入甲酰基来氧化的氧化糖胺聚糖；以及第二成分b，包含具有两个以上氨基的聚胺，上述第二成分在水溶液状态下的pH为8.5至11.0。根据本专利技术的再一实施方式，本专利技术提供如下的生物降解性医疗用粘结剂或密封剂(或医疗用粘结剂或密封剂组合物)，上述生物降解性医疗用粘结剂或密封剂包含：第一成分a，包含导入甲酰基来氧化的氧化糖胺聚糖；以及第二成分b，包含具有两个以上氨基的聚胺，上述第二成分在水溶液状态下的pH为8.5至11.0。在混合上述第一成分及第二成分的情况下，甲酰基/氨基的摩尔比为0.1至500。根据本专利技术的另一实施方式，本专利技术提供包括将上述生物降解性医疗用粘结剂或密封剂组合物(或医疗用粘结剂或密封剂组合物)适用于需要粘结、填充、涂敷、防止粘连、伤口覆盖或止血的生物组织的步骤，上述步骤包含在生物组织的粘结、填充、涂敷、防止粘连、伤口覆盖或止血的方法中。为了开发即使在存在体液及血液的体内部位中也可充分执行粘结、覆盖及止血，尤其，与其他生物降解性高分子相比，可吸收大量水分，可在体内自行降解的生物降解性医疗用粘结及密封剂，本专利技术人员进行了研究及努力。最终确认到，通过一同使用导入甲酰基来氧化的氧化糖胺聚糖和聚胺，从而可有效执行生物组织的粘结、填充、涂敷、防止粘连、伤口覆盖及止血等作用。在本说明书中，互换使用医疗用粘结剂或密封剂和它们的组合物。如下述实施例所确认，与以往的医疗用双组分型粘结剂(LYDEX)相比，本专利技术的组合物在凝胶化形成时间、粘结力及水分吸收力方面呈现出得到改善的效果(参照表5至表7)，且在止血效果方面也比以往的止血剂(AristaTMAH)呈现出更加优秀的效果(参照图12)。上述结果表示，作为第一成分和第二成分的组合的本专利技术的组合物对生物组织的粘结、填充、涂敷、防止粘连、伤口覆盖及止血等医疗用途方面呈现优秀的物性，从而可将本专利技术的组合物用作上述医药用途。本专利技术的组合物包含作为第一成分的氧化糖胺聚糖。上述术语“氧化糖胺聚糖”表示通过导入甲酰基(-CHO)来使糖胺聚糖被氧化。上述糖胺聚糖为呈包含己醣胺的双糖重复结构的多糖，在这一点上与作为单糖的O-糖苷组合的葡聚糖不同。可通过高碘酸氧化法实施上述甲酰基的导入。例如，利用高碘酸或高碘酸盐来使糖胺聚糖氧化，从而可获得每无水葡萄糖单元(糖基)中导入有适当数量(例如，0.01至0.95个)的甲酰基的氧化糖胺聚糖。根据本专利技术的一实例，根据计算的上述氧化糖胺聚糖的氧化度为10至99.5％。当与第二成分组合使用时，具有上述氧化度的氧化糖胺聚糖可通过迅速吸收体内的血液和体液，从而可在短时间内实施凝胶化。根据一特定例，上述氧化糖胺聚糖的氧化度为10至60％，在再一特定例中，上述氧化糖胺聚糖的氧化度为10至55％，在另一特定例中，上述氧化糖胺聚糖的氧化度为10至50％，在又一特定例中，上述氧化糖胺聚糖的氧化度为10至45％，在又一特定例中，上述氧化糖胺聚糖的氧化度为10至40％。作为一例，上述第一成分包含一种以上的氧化糖胺聚糖，在上述氧化糖胺聚糖为氧化透明质酸的情况下，上述氧化透明质酸的氧化度为10～20％。可通过NaOH滴定法实施上述糖胺聚糖的氧化度测定。例如，将17.5g的盐酸羟胺和6ml的0.05％甲基橙与994ml的蒸馏水进行混合来制备0.25mol/l的盐酸羟胺溶液，并通过滴定方法将上述盐酸羟胺溶液的pH滴定为4之后，使0.1g的氧化糖胺聚糖溶解于25ml的上述溶液，并利用0.1mol/l氢氧化钠来重新将上述溶液的pH值滴定为4之后，代入来计算氧化度(％)。根据本专利技术的一实例，在上述氧化糖胺聚糖中，每无水葡萄糖单元(糖基)具有0.01至0.95个甲酰基。根据本专利技术的一实例，上述氧化糖胺聚糖选自由氧化透明质酸、氧化硫酸软骨素、氧化软骨素、氧化硫酸皮肤素、氧化硫酸乙酰肝素、氧化肝素及氧化硫酸角质素组成的组。根据本专利技术，通过使用特定分子量的糖胺聚糖，从而可适当调整粘结剂/密封剂组合物的凝胶化性能、凝胶化状态维持时间、凝胶的弹性等。根据本专利技术的一实例，用于获得上述氧化糖胺聚糖的糖胺聚糖的分子量为1000至500万。作为一例，用于获得上述氧化糖胺聚糖的糖胺聚糖的分子量可以为1万至400万、5万至350万、10万至350万、10万至300万、10万至250万、10万至200万或10万至160万。根据本专利技术的一实例，上述第一成分包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物降解性医疗用粘结剂或密封剂组合物，其特征在于，包含：第一成分(a)，包含导入甲酰基来氧化的氧化糖胺聚糖；以及第二成分(b)，包含具有两个以上氨基的聚胺，上述第二成分在水溶液状态下的pH为8.5至11.0。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.13 KR 10-2013-0155722;2014.07.15 KR 10-2011.一种生物降解性医疗用粘结剂或密封剂组合物，其特征在于，包含：第一成分(a)，包含导入甲酰基来氧化的氧化糖胺聚糖；以及第二成分(b)，包含具有两个以上氨基的聚胺，上述第二成分在水溶液状态下的pH为8.5至11.0。2.根据权利要求1所述的生物降解性医疗用粘结剂或密封剂组合物，其特征在于，上述氧化糖胺聚糖选自由氧化透明质酸、氧化硫酸软骨素、氧化软骨素、氧化硫酸皮肤素、氧化硫酸乙酰肝素、氧化肝素及氧化硫酸角质素组成的组。3.根据权利要求1所述的生物降解性医疗用粘结剂或密封剂组合物，其特征在于，根据计算的上述氧化糖胺聚糖的氧化度(％)为10至99.5％。4.根据权利要求1所述的生物降解性医疗用粘结剂或密封剂组合物，其特征在于，上述第一成分包括两种以上的氧化糖胺聚糖。5.根据权利要求4所述的生物降解性医疗用粘结剂或密封剂组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李恩惠，孟珍熙，金根洙，李敦行，朴永焕，
申请(专利权)人：犹他仁荷DDS及新医疗技术开发共同研究所，
类型：发明
国别省市：韩国;KR