异海松酰腙类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一类异海松酰腙化合物及其制备方法与应用。本发明专利技术所述异海松酰腙衍生物的结构通式如下：其中，R表示邻羟基苯基、4‑羟基‑3‑甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、4‑(三氟甲基)苯基、邻三氟甲基苯基、4‑(甲硫基)苯基、对二甲氨基苯基、2,4‑二氯苯基和2,3,6‑三氯苯基、甲基、乙基、正丙基、异丁基、2‑呋喃基、3‑甲基‑2‑呋喃基和5‑甲基‑2‑呋喃基等。本发明专利技术以异海松酸为原料，制备了一类异海松酰腙衍生物，在抗癌方面显示出优良的活性。本发明专利技术具有反应条件温和，工艺简单、环境污染少等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及天然产物异海松酸的研究与利用领域，具体涉及异海松酰腙类化合物及其制备方法和抗癌活性应用。
技术介绍
酰腙类化合物结构中含有(-CONHN＝CH-)结构，同时含有氧和氮等配位原子，具有较强的配位能力和多样的配位方式，能与多种金属离子形成配合物，具有特殊的电学、磁学、光学性质，因此广泛用于不对称催化、分析测定、材料等领域。此外，酰腙化合物中的氮、氧原子还可参与生物体中氢键的形成，增加受体之间的亲和性，进而抑制生物体内诸多生理化学过程等，从而使酰腙化合物具有良好的生物药理活性，如薁类酰腙化合物具有抑菌活性；吡咯酰腙与Cu(Ⅱ)的配合物具有抑菌和抗癌活性；氧喹啉酰腙化合物具有抗HIV-1病毒活性；含酰胺结构的吡唑酰腙化合物具有杀虫活性；此外，多种酰腙化合物还具有消炎、杀虫、除草、植物生长调节等生物活性。酰腙类化合物一直是医药和农药领域研究的热点。目前，酰腙类化合物主要是由酰肼与醛或酮在甲醇、乙醇、乙酸等溶剂中回流反应制得，其中以乙醇为反应溶剂的报道居多(Hu J H,Li J B,Qi J,et al.Acylhydrazone based fluorescent chemosensor for zinc in aqueous solution with high selectivity and sensitivity[J].Sensors&Actuators B Chemical,2015,208:581-587.)，而以甲醇为反应溶剂的报道则比较少。对天然产物进行结构修饰和改造获得高效、广谱、低毒和环境友好的生物活性制剂已经成为天然产物研究的重要方向，也是开发新型农药和医药的重要研究内容。异海松酸是天然可再生松香资源中的一种重要的化学成分，是一种含有三环菲骨架结构的二萜化合物，与许多具有生物活性的天然化合物结构类似，在钾离子通道开启、抑菌、抗癌、抗病毒、抗炎、杀虫和调节植物生长等方面表现出优良的生物活性(陈玉湘,赵振东,李兴迪,等.海松酸型树脂酸生物活性及应用研究进展[J].林产化学与工业,2008,28(4):118-122.)，尤其是在抗病毒方面，目前临床上使用的抗结核病药物抗痨胶囊中主要活性成分即是以异海松酸(程立方,崔秀君.抗痨胶囊中异海松酸的含量测定[J].中国医院药学杂志,2007,27(5):702-703.)为检测指标的。由于异海松酸在生物活性方面具有广泛的开发应用前景，异海松酸经过衍生化反应生成的异海松酰腙衍生物有可能在生物活性方面发挥更好地作用，但是，目前关于异海松酰腙衍生物以及利用异海松酸为原料进行合成异海松酰腙衍生物的工作尚未见文献报道。本文所用的异海松酸是根据本课题组赵振东等专利技术的名为“异海松酸的制备方法”(专利授权号CN 101302151B、US 8946469B2、特許(JP)5478796B2、CH701601B1等)的专利方法进行制备。本专利技术公开的酰腙类化合物的制备方法，工艺简单，条件温和，操作简便，特别是本专利技术以甲醇为反应溶剂的方法对于酰腙的合成十分有利，既可以缩短反应时间，又可以大幅提高产物得率。另外，原料来自于天然可再生资源松香，有利于更好地发挥异海松酸的生物活性及拓宽异海松酸的应用途径，进而可提高松香的附加价值。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类异海松酰腙衍生物及其制备方法与应用。所得产物制备方法简单，操作方便，反应条件温和，环境友好。本专利技术的技术方案为：异海松酰腙类化合物，结构通式如(Ⅰ)所示：其中，R表示邻羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、4-(三氟甲基)苯基、邻三氟甲基苯基、4-(甲硫基)苯基、对二甲氨基苯基、2,4-二氯苯基和2,3,6-三氯苯基、甲基、乙基、正丙基、异丁基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基和5-甲基-2-呋喃基中的任意一种。制备所述的异海松酰腙类化合物的方法，步骤为：第一步，制备异海松酰氯：异海松酸和草酰氯在CH2Cl2中进行酰氯化反应得到异海松酰氯；第二步，制备异海松酰肼：将异海松酰氯溶解在CH2Cl2中，而后缓慢滴加到含水合肼与三乙胺的CH2Cl2溶液中，常温反应，反应结束除去溶剂，加乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物，再用水洗有机层，合并有机层，蒸除溶剂得粗品，粗品提纯得到异海松酰肼；第三步，制备异海松酰腙化合物：异海松酰肼与醛在醇类溶剂中回流反应，反应结束后蒸除溶剂得粗品，粗品经重结晶提纯即得到异海松酰腙化合物。所述醇类溶剂包括乙醇、甲醇。第一步和第二步中的反应温度为20～30℃，第三步中的回流温度为65～90℃，回流时间0.5～10h。第二步和第三步中，提纯是将固体粗品用甲醇或乙醇进行重结晶。第三步中所述醛包括芳香族甲醛、脂肪醛或呋喃醛。所述的异海松酰腙类化合物在制备抗癌药物中的应用。所述的异海松酰腙类化合物在制备肝癌、乳腺癌、前列腺癌、喉表皮癌药物中的应用。有益效果：本专利技术工艺过程简单，条件温和，操作简便，成本低。本专利技术原料来自天然产物，环境友好，有利于拓展异海松酸的用途并提高松香深加工利用的附加价值。本专利技术还包括异海松酰腙衍生物作为抗癌活性物质进行应用。所有化合物均表现出对小鼠肝癌细胞(HepG2)，乳腺癌细胞(MDA-MB-231)，前列腺癌细胞(PC-3)和喉表皮癌细胞(Hep2)增殖的不同程度的抑制活性。部分化合物则表现出对这几种癌细胞增殖的显著抑制活性。具体实施方式异海松酸可按照赵振东等公开的“异海松酸的制备方法”(专利公告号CN 101302151B、US 8946469B2、特許(JP)5478796B2、CH 701601B1等)实施例1进行制备，纯度(GC含量)95％以上。其余试剂均为市售分析级。一类异海松酰腙衍生物，结构通式如(Ⅰ)所示：其中，R表示邻羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、4-(三氟甲基)苯基、邻三氟甲基苯基、4-(甲硫基)苯基、对二甲氨基苯基、2,4-二氯苯基和2,3,6-三氯苯基、甲基、乙基、正丙基、异丁基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基和5-甲基-2-呋喃基中的任意一种。本专利技术所述异海松酰腙衍生物的制备方法，按下式进行反应：其中，R表示邻羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、4-(三氟甲基)苯基、邻三氟甲基苯基、4-(甲硫基)苯基、对二甲氨基苯基、2,4-二氯苯基和2,3,6-三氯苯基、甲基、乙基、正丙基、异丁基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基和5-甲基-2-呋喃基中的任意一种。异海松酰腙类衍生物，其制备方法如下：第一步，异海松酸10份和草酰氯12份在CH2Cl2中常温反应；反应结束后，蒸干溶剂，得到异海松酰氯；第二步，将异海松酰氯溶解在CH2Cl2中，而后缓慢滴加到含水合肼12份与三乙胺15份的CH2Cl2溶液中，常温反应，反应结束除去溶剂，加乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物，再用水洗有机层，合并有机层，蒸除溶剂得粗品，粗品提纯得到异海松酰肼；第三步，异海松酰肼与醛10～11份在醇类溶剂中回流反应。反应完毕，蒸除溶剂得粗品，粗本文档来自技高网...

【技术保护点】
异海松酰腙类化合物，其特征在于，结构通式如(Ⅰ)所示：其中，R表示邻羟基苯基、4‑羟基‑3‑甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、4‑(三氟甲基)苯基、邻三氟甲基苯基、4‑(甲硫基)苯基、对二甲氨基苯基、2,4‑二氯苯基和2,3,6‑三氯苯基、甲基、乙基、正丙基、异丁基、2‑呋喃基、3‑甲基‑2‑呋喃基和5‑甲基‑2‑呋喃基中的任意一种。

【技术特征摘要】
1.异海松酰腙类化合物，其特征在于，结构通式如(Ⅰ)所示：其中，R表示邻羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、4-(三氟甲基)苯基、邻三氟甲基苯基、4-(甲硫基)苯基、对二甲氨基苯基、2,4-二氯苯基和2,3,6-三氯苯基、甲基、乙基、正丙基、异丁基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基和5-甲基-2-呋喃基中的任意一种。2.制备权利要求1所述的异海松酰腙类化合物的方法，其特征在于，步骤为：第一步，制备异海松酰氯：异海松酸和草酰氯在CH2Cl2中进行酰氯化反应得到异海松酰氯；第二步，制备异海松酰肼：将异海松酰氯溶解在CH2Cl2中，而后缓慢滴加到含水合肼与三乙胺的CH2Cl2溶液中，常温反应，反应结束除去溶剂，加乙酸乙酯溶解，过滤除去不溶物，再用水洗有机层，合并有机层，蒸除溶剂得粗品，粗品提纯得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵振东，刘娟娟，卢言菊，陈玉湘，毕良武，徐士超，王婧，古研，
申请(专利权)人：中国林业科学研究院林产化学工业研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32