本发明专利技术涉及本发明专利技术属于生物制药领域，具体涉及ZD55‑MnSOD联合顺铂在抑制卵巢癌细胞增殖中的用途。具体而言，本发明专利技术涉及含有携带MNSOD的溶瘤腺病毒与顺铂以及其他药物的组合对卵巢癌或卵巢癌细胞的增殖具有协同的治疗或者抑制作用，进而为治疗卵巢癌或抑制卵巢癌细胞的增殖提供了新的组合物或药盒。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物制药领域，具体涉及ZD55-MnSOD联合顺铂在抑制卵巢癌细胞增殖的中的用途。
技术介绍
卵巢癌(ovarian cancer，OC)发病率在妇科恶性肿瘤中占第2位，但病死率最高。卵巢癌有多种病理类型，其中上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是最常见也是预后最差的类型。EOC一般发现时患者已处于肿瘤晚期，手术和化学药物治疗是卵巢癌治疗中的两个重要手段，但术后及化疗后约70％复发，复发后的患者对进一步治疗的耐受度及治疗效果明显下降。由于晚期卵巢癌的根治性手术不能达到理想和满意程度，故化学药物治疗对手术后的治疗就显得更为重要。但由于晚期卵巢癌极易产生对化学药物的耐药和全身毒副反应，应用现有的化学药物治疗仍然有很高的复发率和未控率，因此研发新型的高效低毒的抗肿瘤药物是目前卵巢癌治疗的研究热点。上世纪初，人们偶然发现肿瘤患者感染野生型病毒后，肿瘤的体积会缩小，说明病毒对肿瘤具有一定的杀灭作用。此后，研究者选取各种不同病毒进行试验，筛选出了一大类对肿瘤具有杀伤作用的病毒，并对这些病毒的基因组加以改造，构建出了靶向性更高，杀伤效果更强的病毒载体，这一大类病毒载体以其相对特异的肿瘤靶向作用又被称为溶瘤病毒载体。在此基础上，Kirn于2001年提出“病毒治疗”(virotherapy)这一概念。病毒治疗是在确保病毒的高感染率、高扩增率条件下，有目的地删除野生型病毒本身所携带的某些致病基因，以提高其生物安全性；或是修改/删除某些表达病源识别蛋白的基因，以逃避机体的免疫反应，满足治疗的需要。溶瘤病毒能特异性在肿瘤细胞内复制，使感染的肿瘤细胞发生溶解而死亡，而复制产生的子代病毒又可以感染邻近的肿瘤细胞，引起更多的肿瘤细胞死亡，因此用于肿瘤的临床研究前景很好。基因治疗是一种新兴的治疗手段，可用于多种疾病的治疗。一些学者提出 将肿瘤的病毒治疗与基因治疗结合起来，在溶瘤腺病毒(Oncolytic Adenovirus,OA)中加入治疗基因来增强治疗效果。传统基因治疗的载体本身并没有治疗作用，而基因病毒治疗是利用溶瘤腺病毒把治疗基因运送至肿瘤细胞内，治疗基因拷贝数随着病毒的复制而不断增加，大大提高其表达水平。肿瘤的基因病毒治疗克服了传统肿瘤基因治疗的转染效率低、靶向性差、抗癌基因表达量低等缺点，又克服了病毒治疗对肿瘤杀伤力不足的缺陷。大量研究表明肿瘤的基因病毒治疗效果显著优于单纯的基因治疗或病毒治疗。目前，利用溶瘤病毒治疗卵巢癌已经得到了广泛的研究，并已证明其能作为治疗卵巢癌的有效手段。人体正常的新陈代谢都会产生自由基，但在特殊情况下会产生大量自由基，这些大量的自由基通过氧化作用使人体的细胞和组织受到损伤，包括自由基使酶失活、自由基损害细胞膜、自由基损伤导致基因突变和癌变，所以自由基是许多疾病发生发展的病理学基础。超氧化物歧化酶是细胞内重要的酶性自由基清除剂，可催化o-2歧化为H202和02。人体内超氧化物歧化酶中最重要的就是锰超氧化物歧化酶(MnSOD)。MnSOD基因的表达和调控对机体自由基-自由基清除剂的平衡体系至关重要，是抗氧化系统最重要的酶之一。BHYYeung等人(British Journal of Cancer(2008)99,283–293.)报道了MnSOD在卵巢癌细胞中的表达显著升高，且其过表达是对癌细胞凋亡增加的抗性的其中一个机制。通过MnSOD的siRNA的敲除能提高超氧化物的产生并导致卵巢癌对抗癌药物阿霉素和紫杉醇敏感性。Yumin Hu等人(2005)报道了通过siRNA抑制MnSOD的表达导致卵巢癌细胞中超氧化物升高70％，进而导致在体外细胞增殖的刺激和在体内肿瘤的入侵式生长。Wong,Kwan-yeung(2005)报道了MnSOD在卵巢癌中的作用，并证实了MnSOD的上调是与卵巢癌发生相关的一个机制(通过增加对氧化胁迫的细胞凋亡抗性)。顺铂(Cisplatin，CDDP)，1965年由美国科学家B.Rosenborg等人首次发现的，第一个具有抗癌活性的金属配合物。他在1965年意外发现“惰性的铂电极”能引起细菌的菌丝生长这一事实，从而展开了顺式二氯二铂的抗癌特性。目前，顺铂是常用的抗癌药物之一。WU YM等人报道了顺铂和携带MDA-7/IL-24的溶瘤腺病毒的组合能增 强肿瘤细胞的死亡(Wu YM,Zhang KJ,Yue XT,et al.Enhancement of tumor cell death by combining cisplatin with an oncolytic adenovirus carrying MDA-7/IL-24.Acta Pharmacol Sin.2009；30:467–477.)；Takakura M等人报道了腹膜内施用端粒酶特异性溶瘤腺病毒使得卵巢癌细胞对顺铂变得更敏感(Cancer Gene Ther.2010；17:11–19.)；Pan Q等人报道了顺铂与携带TRAIL的溶瘤腺病毒的组合能协同诱导肿瘤细胞的死亡(Mol Cell Biochem.2007；304:315–323.)。
技术实现思路
为了更好的治愈卵巢癌或为治疗卵巢癌提供另一种可行的选择，提高患者的预后或者生活质量，本专利技术的专利技术人经过大量、坚持不懈的筛选，发现携带MnSOD的溶瘤腺病毒和顺铂的组合对卵巢癌或卵巢癌细胞的增殖具有协同的治疗或者抑制作用，进而为治疗卵巢癌或抑制卵巢癌细胞的增殖提供了新的疗法或手段。本专利技术采用携带MnSOD的溶瘤腺病毒和顺铂联合抑制卵巢癌细胞增殖作用影响进行体外和体外实验，结果显示在携带MNSOD的溶瘤腺病毒和顺铂两者联合应用具有协同抑制卵巢瘤细胞增殖的作用。本专利技术所述的携带MnSOD的溶瘤腺病毒可为携带MnSOD基因的复制型溶瘤腺病毒ZD55-MnSOD(Zhang Y,Gu J,Zhao L,He L,Qian W,Wang J,Wang Y,Qian Q,Qian C,Wu J,Liu XY.Complete elimination of colorectal tumor xenograft by combined manganese superoxide dismutase with tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand gene virotherapy.Cancer Res.2006 Apr 15；66(8):4291-8.)，其具有肿瘤复制特异性，对正常细胞无毒性。携带MNSOD的溶瘤腺病毒基因组结构见图1A。因此，本专利技术一方面提供了携带MnSOD的溶瘤腺病毒在制备用于在受试者中治疗卵巢癌或抑制卵巢癌细胞增殖的药物组合物或药盒中的用途，其中所述药物组合物或药盒含有携带MnSOD的溶瘤腺病毒和顺铂，任选地，所述药物组合物或药盒还含有用于治疗卵巢癌或抑制卵巢癌细胞增殖的其他药物活性成分，例如吉西他滨、普乐沙福(AMD3100)或紫杉醇等。任选地，所述的药物组合物或药盒中的携带MnSOD的溶瘤腺病毒和顺铂分别在分开的容器中存放或者携带MnSOD的溶瘤腺病毒和顺铂在同一 容器中存放。本专利技术提供了在受试者中治疗卵巢本文档来自技高网...
【技术保护点】
携带MnSOD的溶瘤腺病毒在制备用于在受试者中治疗卵巢癌或抑制卵巢癌细胞增殖的药物组合物或药盒中的用途，其中所述药物组合物或药盒含有携带MnSOD的溶瘤腺病毒和顺铂以及药学上可接受的载体。
【技术特征摘要】
1.携带MnSOD的溶瘤腺病毒在制备用于在受试者中治疗卵巢癌或抑制卵巢癌细胞增殖的药物组合物或药盒中的用途，其中所述药物组合物或药盒含有携带MnSOD的溶瘤腺病毒和顺铂以及药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物或药盒还含有用于治疗卵巢癌或抑制卵巢癌细胞增殖的其他药物活性成分。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述的其他药物活性成分是如吉西他滨、普乐沙福或紫杉醇。4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述的药物组合物或药盒中的携带MnSOD的溶瘤腺病毒和顺铂分别在分开的容器中存放或者携带MnSOD的溶瘤腺病毒和顺铂在同一容器中存放。5.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述的药物组合物或药盒中还含有奎尼丁。6.根据权利要求5所...
【专利技术属性】
技术研发人员：童向民，黄东胜，牟晓洲，王世兵，
申请(专利权)人：浙江省人民医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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