一种钆贝葡胺注射液组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公布了一种钆贝葡胺注射液组合物，该组合物由钆贝葡胺、葡甲胺和注射用水组成，不需要加入其他调节剂和有机溶剂，通过调节葡甲胺与钆贝葡胺的比例，使钆贝葡胺充分溶解并形成稳定的药物组合物。本发明专利技术还提供一种制备所述钆贝葡胺注射液组合物的方法。本发明专利技术提供的钆贝葡胺注射液组合物具有良好的稳定性，适用于工业大生产，并且能够满足临床用药要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，尤其是肝脏和中枢神经系统的诊断性磁共振成像(MRI)的顺磁性对比剂。钆贝葡胺是一种适用于肝脏和中枢神经系统的诊断性磁共振成像(MRI)的顺磁性对比剂。适用于探测已知或怀疑患有原发性肝癌(例如：肝细胞癌)或转移性疾病患者的局灶性肝脏病变；也适用于脑和脊柱的MRI增强检查，它可以改善病变的检出，与未增强的磁共振影像相比，可以提供更多的诊断信息。
技术介绍
钆贝葡胺（商品名：莫迪司）作为肝细胞直接作用的对比剂。将钆与芳香环螯合能增加分子的亲脂性，可被肝细胞摄取，由参与输送胆红素和溴酚酞磺酸钠的有机阴离子载体携带进入肝细胞并经胆汁分泌。这类对比剂在肝细胞内与蛋白质相互作用，使细胞内环境微黏稠性增加，T1驰豫增强。在钆贝葡胺适应症的关键性III期成人临床研究中，非现场读片者报告，钆贝葡胺对诊断信息的改善程度为32%～69%，阳性对照组为35%～69%。两个交叉自身对照设计的试验对已知或怀疑患有脑部或脊柱疾病的患者进行中枢神系统的磁共振成像（MRI）检查，对给药剂量为0.1mmol/Kg的莫迪司和两种对照药（钆喷酸葡胺和钆双胺）进行比较，在1.5T场强下扫描得到的图像显示莫迪司对病灶信号强度、对比噪声比和病灶-背景比的提高显著优于对照药，对中枢神经系统病灶的显影也明显（P<0.001）好于对照药。钆贝葡胺是一种新型的顺磁性钆螯合剂，为钆喷替酸葡甲胺（Gd-DTPA)的衍生物，即在Gd-DTPA分子上添加苯环而成，其理化性质除了粘滞度稍高外，其余与Gd-DTPA大致相似。特殊的分子结构和生化特性决定了钆贝葡胺在疾病诊断，特别是中枢神经系统和肝脏疾病诊断上的优势。因其强化程度高、具肝脏组织特异性、较宽的成像时间窗以及高安全性，使之能进一步提高MRI对疾病的诊断及鉴别诊断能力，是一种具广阔应用前景的新型钆类对比剂。目前国内上市销售的钆对比剂主要有：钆布醇、钆塞酸二钠、钆贝葡胺、钆喷酸葡胺、钆双胺等，钆贝葡胺在含钆类造影剂中的市场份额仅次于钆喷酸葡胺，市场前景看好。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种安全稳定的钆贝葡胺注射液，不需要加入稳定剂和有机溶剂，通过调节碱性葡甲胺与钆贝葡胺的比例，使钆贝葡胺充分溶解并形成稳定的药物组合物。本专利技术所述的钆贝葡胺注射液组合物，该组合物的制备方法为用适量注射用水溶解葡甲胺至澄清透明，加入处方量钆贝葡胺，搅拌至完全溶解，制备得到钆贝葡胺注射液组合物。本专利技术所述的钆贝葡胺的注射液组合物，该组合物中钆贝葡胺与葡甲胺、钆贝酸的摩尔比为1:0.04~0.15:0.13~0.38，优选地1:0.07~0.11:0.19~0.3。本专利技术所述的钆贝葡胺注射液组合物，1ml注射液中含有钆贝葡胺529mg，葡甲胺19.6mg-78.4mg，钆贝酸66.8mg-200.4mg。本专利技术所述的钆贝葡胺注射液组合物，其制备过程如下：用适量注射用水溶解葡甲胺至澄清透明，加入处方量钆贝葡胺，搅拌至完全溶解，加入药用炭，室温搅拌，过滤脱炭，定容至全量，0.22μm滤膜过滤，灌装，即得。所述制备方法中，加入药用炭的量为0.2%-0.4%。所述制备方法中，药用炭室温搅拌的时间为1~3小时。所述制备方法中，灭菌方式湿热灭菌。本专利技术所述的制备钆贝葡胺注射液组合物的方法，工艺操作简单，尤其适合工业生产。具体实施方式下面参照实施例进一步详细阐述本专利技术，但是本领域技术人员应当理解，本专利技术并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本专利技术的描述可以对本专利技术对其进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些毒将包括在本专利技术的范围内。实施例1称量药液总量45%的注射用水，加入19.6g葡甲胺，66.8g钆贝酸，溶解至澄清，加入529g的钆贝葡胺，保温搅拌至完全溶解；加入总药液量0.2%（w/v）的药用炭，补加注射用水至全量，室温搅拌搅拌1小时；脱炭、除菌过滤，灌装、加塞、轧盖；灭菌：121℃×30min，得到90支钆贝葡胺注射液组合物。实施例2称量药液总量45%的注射用水，加入78.4g葡甲胺，200.4g钆贝酸，溶解至澄清，加入529g的钆贝葡胺，保温搅拌至完全溶解；加入总药液量0.4%（w/v）的药用炭，补加注射用水至全量，室温搅拌搅拌2小时；脱炭、除菌过滤，灌装、加塞、轧盖；灭菌：121℃×30min，得到92支钆贝葡胺注射液组合物。实施例3称量药液总量45%的注射用水，加入490g葡甲胺，1336g钆贝酸，溶解至澄清，加入5.29kg的钆贝葡胺，保温搅拌至完全溶解；加入总药液量0.3%（w/v）的药用炭，补加注射用水至全量，室温搅拌搅拌3小时；脱炭、除菌过滤，灌装、加塞、轧盖；灭菌：121℃×30min，得到951支钆贝葡胺注射液组合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种钆贝葡胺组合物，其特征在于该组合物中钆贝酸、葡甲胺及钆贝葡胺的摩尔比为0.13~0.38:0.04~0.15:1。

【技术特征摘要】
1.一种钆贝葡胺组合物，其特征在于该组合物中钆贝酸、葡甲胺及钆贝葡胺的摩尔比为0.13~0.38:0.04~0.15:1。2.根据权利要求1所述的钆贝葡胺组合物，其特征在于每1ml注射液中含有钆贝葡胺529mg，葡甲胺19.6mg-78.4mg，钆贝酸66.8mg-200.4mg。3.根据权利要求1所述的三者最优量为每1ml注射液中含有钆贝葡胺529mg，葡甲胺39.2mg-58.8mg，钆贝酸100.2-167.0mg。4.根据权利要求1所述的钆贝葡胺组合物，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：施猛，任亚东，张国文，刘恩桂，
申请(专利权)人：扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44