用于生产大环缩酚酸肽和新中间体的新型缩醛类方法技术

本发明专利技术涉及采用醛缩醛中间体化学生产式(I)的缩酚酸肽的方法，在式(I)中，各符号具有说明书中所定义的含义。本发明专利技术还涉及新的中间体及其生产方法以及相关的发明专利技术实施方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于生产大环缩酚酸肽(macrocyclic depsipeptide)的新方法、新工艺步骤和新中间体。
技术介绍
环状缩酚酸肽在药理学中具有多种用途。例如，公开于WO2009/024527的携有ahp-单元(ahp:3-氨基-6-羟基-哌啶-2-酮)的环状缩酚酸肽可以用于治疗各种疾病。例如，WO2009/024527中描述的式II化合物可以用于治疗或预防炎性和/或过度增生性和瘙痒性皮肤疾病，例如特应性皮炎、牛皮癣、脓疱性牛皮癣、酒渣鼻、瘢痕瘤、增生性瘢痕、痤疮、瑟顿综合征或其它搔痒性皮肤病，例如结节性痒疹、老年人的不确定瘙痒以及其它上皮屏障功能障碍疾病，如皮肤老化。公开于WO2009/024527的携有ahp-单元的环状缩酚酸肽可以通过发酵生产(采用粘细菌)。与任何单一的这些化合物有关的发酵的收率非常低。在WO2012/143888中的携有ahp-单元的环状缩酚酸肽的化学合成是基于采用固相和溶液肽化学结合的方法。携有ahp-单元的环状缩酚酸肽的化学合成的关键步骤是形成ahp-亚结构。该结构主要是通过采用不稳定的醛中间体氧化处理闭合大环内脂的开链2-氨基-5-羟基-戊酸部分的氧化而形成[Yokohama等,Tetrahedron 61(2005)，第1459－80页，化合物23，流程11(化合物46转化为47)和流程12(化合物51转化为52)；Yokohama等,Peptide Science(肽科学)，38(2002)，pp.33－36；Yokohama等,Tetrahedron Letters.42(2001)，5903－8]。一般而言，醛中间体因为太不稳定而难以分离。醛衍生物(例如缩醛)也已知是不稳定的，特别是当缩醛和(特别是游离)羧酸官能团同时存在的情况下或者在(甚至是仅略微)酸性条件下。因此需要探索新的方法，其在含有ahp部分的大环内脂系统的生产中可以更易于操作。已经发现，有可能采用其缩醛形式的5-氧代-类似物代替含有2-氨基-5-羟基戊酸部分的前体。还已经发现，有可能采用其缩醛形式的5-氧代-类似物代替含有2-氨基-5-羟基戊酸构建模块的前体，其中所述缩醛作为可裂解的连接基团与固体树脂连接，从而使得固体载体上的大环内脂闭合。因此，本专利技术涉及以提高的收率获得此类环状缩酚酸肽的工艺和方法。因此，本专利技术还涉及以良好纯度获得此类环状缩酚酸肽的工艺和方法。因此，本专利技术还涉及以较少步骤获得此类环状缩酚酸肽的工艺和方法。本专利技术还涉及获得此类环状缩酚酸肽的工艺和方法，该方法获得的产品纯度良好、制备时间较短、使用最低限度的反应器和生产设备、避免了用于大环环化的稀释条件并且成本较低。
技术实现思路
鉴于许多风险，如外消旋化、互变异构等，在具有多种可能的异构体的复杂分子的合成中，已经发现了制备方法(方法I)，在溶液中包括固相肽合成和反应的混合物，其能够以良好的收率获得式(I)的环状缩酚酸肽。方法I能够制备式(I)的环状缩酚酸肽，同时避免了前体分子中的羟基的氧化。方法I还能够制备具有需要的立体异构纯的式(IA)的环状缩酚酸肽。流程A–方法I也就是说，式(XVII)化合物或其盐可以根据方法I转化为式(I)化合物或其盐，其中：-方法I包括分段(section)E将式(XVII)化合物或其盐转化为式(XVI)化合物；分段D将式(XVI)化合物转化为式(IV)化合物；分段C将式(VI)化合物转化为式(III)化合物或其盐；分段B将式(III)化合物或其盐转化为式(II)化合物或其盐；分段A将式(II)化合物或其盐转化为式(I)化合物或其盐。分段A、B、C、D和E本身而言也是本专利技术方法I的优选的实施方案。还已经发现了另一种制备方法(方法II)，该方法在溶液中包括固相肽合成和反应的混合物，其能够以良好的收率获得式(I)的环状缩酚酸肽。方法II能够制备式(I)的环状缩酚酸肽，同时避免了前体分子中的羟基的氧化。方法II在固相载体上能够使得大环内脂闭合。方法II还能够制备具有需要的立体异构纯的式(IA)的环状缩酚酸肽。流程B–方法II也就是说，式(XVII’)化合物或其盐可以根据方法II转化为式(I)化合物或其盐，其中：-方法II包括：分段E’将式(XVII’)化合物或其盐转化为式(XVI’)化合物；分段D’将式(XVI’)化合物转化为式(IV’)化合物；分段C’将式(IV’)化合物转化为式(III’)化合物或其盐；分段B’将式(III’)化合物转化为式(II’)化合物或其盐；分段A’将式(II’)化合物或其盐转化为式(I)化合物或其盐。本专利技术特别涉及每个分段中所述的方法。本专利技术同样独立涉及相应分段中工艺步骤中所述每一个单一步骤。因此，本文中描述的步骤顺序组成的任何方法的各自和每一个单一步骤自身是本专利技术的优选的实施方案。因此，本专利技术还涉及所述方法的那些实施方案，根据这些方案在该方法的任何步骤中作为中间体获得的化合物可以作为原料。本专利技术同样涉及新的原料，其已经特别被研发出来用于制备本专利技术的化合物，还涉及它们的用途以及它们的制备方法。本专利技术还涉及中间体，其已经特别被研发出来用于制备本专利技术的化合物，还涉及它们的用途以及它们的制备方法。应当注意，除非另有说明，本申请在一个分段中常用的解释也可以用于其它分段。例如，除非另有说明，如果在其它分段中存在式(II)，则也可以使用在一个分段中给出的对于式(II)中残基R2的解释。应当注意，游离的式(I)化合物可以转化为盐，式(I)的盐可以转化为式(I)化合物的不同的盐，或者转化为游离的式(I)化合物。方法I，分段A：式(II)化合物或其盐转化为式(I)化合物或其盐在一个实施方案中，本专利技术涉及式(I)环状缩酚酸肽化合物或其盐的制备方法：特别是式(IA)或其盐，其中：X为C1-9-酰基；R2为C1-8-烷基；R3为α-氨基酸的侧链；R5为α-氨基酸的侧链；R6为α-氨基酸的侧链，其中所述侧链包含羟基；R7为α-氨基酸的侧链；R8为α-氨基酸的侧链，其中所述侧链包含末端羧基或氨基甲酰基；并且Y为氢或C1-8-烷基；所述方法包括：使得式(II)化合物或其盐在缩醛脱保护条件下反应，特别是式(IIA)或其盐，其中Rk和Rl彼此独立为直链或支链C1-8-烷基或苄基，或者Rk和Rl一起形成直链或支链C1-8-亚烷基桥，以便于Rk和Rl与两个氧原子以及这两个氧原子所结合的碳原子一起形成5－7元环；Y和X如式(I)化合物所定义，R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*分别相当于式(I)中的R2、R3、R5、R6、R7和R8，但是前提是这些残基上的反应性官能团可以以被保护的形式存在，以免参与不需要的副反应。通常，分段A中的缩醛脱保护条件包括丙酮中的酸催化的缩醛转移或者在含水溶剂或酸水溶液中的水解，所述酸特别是α-卤素取代的链烷酸，例如三氟乙酸或三氯乙酸。例如，该反应通常在适当的溶剂中、在适当的酸存在下、于0－40℃的温度下进行。优选使用的酸为TFA，溶剂为DCM，反应于室温下进行。根据R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*上选择的保护基团(如果存在)，方法I的分段A是一个步骤的方法，其中存在的所有的保护基团均可以在缩醛脱保护条件下被脱保护，或者方法I的分段A是一个多步骤方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(I)环状缩酚酸肽化合物或其盐的方法，其中：X为C1‑9‑酰基；R2为C1‑8‑烷基；R3为α‑氨基酸的侧链；R5为α‑氨基酸的侧链；R6为α‑氨基酸的侧链，其中所述侧链包含羟基；R7为α‑氨基酸的侧链；R8为α‑氨基酸的侧链，其中所述侧链包含末端羧基或氨基甲酰基；并且Y为氢或C1‑8‑烷基，所述方法包括：使得式(II)化合物或其盐在缩醛脱保护条件下反应，其中Rk和Rl彼此独立为直链或支链C1‑8‑烷基或苄基，或者Rk和Rl一起形成直链或支链C1‑8‑亚烷基桥，从而使得Rk和Rl与两个氧原子以及这两个氧原子所连接的碳原子一起形成5－7元环；Y和X如式(I)化合物所定义，R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*分别相当于式(I)中的R2、R3、R5、R6、R7和R8，但是前提是这些残基上的反应性官能团以被保护的形式存在，以避免它们参与不需要的副反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.08 EP 14163939.3;2014.04.09 EP 14163994.81.制备式(I)环状缩酚酸肽化合物或其盐的方法，其中：X为C1-9-酰基；R2为C1-8-烷基；R3为α-氨基酸的侧链；R5为α-氨基酸的侧链；R6为α-氨基酸的侧链，其中所述侧链包含羟基；R7为α-氨基酸的侧链；R8为α-氨基酸的侧链，其中所述侧链包含末端羧基或氨基甲酰基；并且Y为氢或C1-8-烷基，所述方法包括：使得式(II)化合物或其盐在缩醛脱保护条件下反应，其中Rk和Rl彼此独立为直链或支链C1-8-烷基或苄基，或者Rk和Rl一起形成直链或支链C1-8-亚烷基桥，从而使得Rk和Rl与两个氧原子以及这两个氧原子所连接的碳原子一起形成5－7元环；Y和X如式(I)化合物所定义，R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*分别相当于式(I)中的R2、R3、R5、R6、R7和R8，但是前提是这些残基上的反应性官能团以被保护的形式存在，以避免它们参与不需要的副反应。2.制备式(II)化合物或其盐的方法，其中Y和X如权利要求1中的式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如权利要求1中的式(II)化合物所定义，所述方法包括：使得式(III)的线性前体肽或其盐在大环内酰胺化条件下反应，其中Y和X如权利要求1中的式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如权利要求1中的式(II)化合物所定义。3.制备式(III)化合物或其盐的方法，其中Y和X如权利要求1中的式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如权利要求1中的式(II)化合物所定义，所述方法包括：使得式(IV)化合物在裂解条件下反应，其中Y和X如权利要求1中的式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如权利要求1中的式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。4.制备式(IV)化合物的方法，其中Y和X如权利要求1中的式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如权利要求1中的式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，所述方法包括：使得式(XVI)化合物在固相肽合成(SPPS)条件下反应，其中Rk和Rl如权利要求1中的式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。5.权利要求1的制备式(I)环状缩酚酸肽化合物或其盐的方法，该方法还包括用于合成式(II)化合物或其盐，其中Y和X如权利要求1中的式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如权利要求1中的式(II)化合物所定义，该方法包括：使得式(III)的线性前体肽或其盐在大环内酰胺化条件下反应，其中Y和X如权利要求1中的式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如权利要求1中的式(II)化合物所定义。6.权利要求5的制备式(I)环状缩酚酸肽化合物或其盐的方法，该方法还包括用于合成式(III)化合物或其盐，其中Y和X如权利要求1中的式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如权利要求1中的式(II)化合物所定义，该方法包括：使得式(IV)化合物在裂解条件下反应，其中Y和X如权利要求1中的式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如权利要求1中的式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。7.权利要求6的制备式(I)环状缩酚酸肽化合物或其盐的方法，该方法还包括用于合成式(IV)化合物，其中Y和X如权利要求1中的式(I)化合物所定义，Rk、Rl、R2*、R3*、R5*、R6*、R7*和R8*如权利要求1中的式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数，该方法包括：使得式(XVI)化合物在固相肽合成(SPPS)条件下反应，其中Rk和Rl如权利要求1中的式(II)化合物所定义，L为可裂解的连接基团，RES为固体树脂，n为不包括0的自然数。8.制备式(I)环状缩酚酸肽化合物或其盐的方法，其中：X为C1-9-酰基；R2为C1-8-烷基；R3为α-氨基酸的侧链；R5为α-氨基酸的侧链；R6为α-氨基酸的侧链，其中所述侧链包含羟基；R7为α-氨基酸的侧链；R8为α-氨基酸的侧链，其中所述侧链包含末端羧基或氨基甲酰基；并且Y为氢或C1-8-烷基，所述方法包括：使得式(II’)化合物或其盐在缩醛脱保护条件下反应，其中Z为直链或支链C2-8-亚烷基桥，同时Z与两个氧原子以及这两个氧原子所连接的碳原子一起形成5－7元环，Y和X如式(I)化合物所定义，R2*’、R3*’、R5*’、R6*’、R7*’和R8*’分别相当于式(I)中的R2、R3、R5、R6、R7和R8，但是前提是这些残基上的反应性官能团以被保护的形式存在，以避免它们参与不需要的副反应。9.制备式(II’)化...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·阿克莫格鲁，J·洛佩兹，R·拉维洛席尔瓦，J·鲁伊斯罗德里格斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH