缩酚酸肽及其治疗用途制造技术

本发明专利技术发现通式（Ⅰ）或（Ⅰ’）的Ｓｐｉｒｕｃｈｏｓｔａｔｉｎ类似物化合物、其电子等排体及其可药用盐抑制ＨＤＡＣ，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］相同或不同，表示氨基酸侧链部分，Ｒ↓［６］各自相同或不同，表示氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的缩酚酸肽 (depsipeptide)及其治疗用途。
技术介绍
I型和II型HDAC是催化乙酰化赖氨酸残基水解的锌金属酶。在组 蛋白中，这使得赖氨酸返回其正常质子化状态并且是一种普遍的真核转 录调控机制，导致核小体中DNA的紧密包装。此外，可逆的赖氨酸乙 酰化是非组蛋白蛋白质的一种重要调节过程。因此，能调节HDAC的 化合物具有重要的治疗潜能。已报道两种天然产物缩酚酸肽FK228和Spiruchostatin A具有作为 HDAC抑制剂的潜能。然而，对这些天然产物的生物学或物理化学性质 进行化学修饰或优化以提供具有用于治疗人疾病的潜能的类似物的机 会有限。
技术实现思路
现已出乎意料地发现，通式(I)和(I，)的化合物起到HDAC抑制 剂作用。因此，本专利技术的新化合物是式(I)或(r)的Spiruchostatin 类似物，包括其电子等排体和可药用盐 <formula>formula see original document page 12</formula>其中，!^和R3相同或不同，各自表示氨基酸侧链部分；R2和R4相同或不同，各自选自-H、 -<:1-<:6烷基、-(:2-<:6烯基、國L國O國C(O)一R，、 -L画C(O)隱O-R"、 -L-A、國L國NR，，R"、 -L画Het画C(O)國Het画R" 和-L-Het-R"，其中L是d-C6亚烷基，A是苯基或5元至6元杂芳基， R，各自相同或不同，表示d-Ct烷基，R"各自相同或不同，表示H或 CrC6烷基，-Het-各自相同或不同，并且是选自-O-、 -N(R"，)-和-S-的杂 原子间隔基，R"，各自相同或不同，表示H或d-Ct烷基；R6各自相同或不同，表示氢或d-C4烷基；以及P—和P一相同或不同，各自表示氢或保护基。本专利技术还提供了上述Spiruchostatin类似物在制备用作HDAC抑制 剂的药物中的用途。具体实施例方式式I和I，化合物的合成通常利用氨基酸进行，所述氨基酸的 -CO-CR-NH-形成大环的一部分，R为侧链部分。Ri和R3可通过此方式引入。R2和R4可不必来自氨基酸。本文所用的术语"M酸侧链部分"指存在于天然和非天然氨基酸中 的任何JL^酸侧链。来自非天然氨基酸的Jl&酸侧链部分的实例(括号中 表示的是其所来源的氨基酸)A-(CH2)2-C(0)-0-C(CH3)3 (叔丁氧基羰基 曱基丙氨酸)、-(CH2)4-NH-C(0)-0-C(CH3)3 (Ns-(叔丁氧基^l^)-赖氨酸)， 以及尤其是-(CH2)3-NH-C(0)NH2 (錄酸)、-CH2-CH2OH (同型丝氨酸) 和-(CH2)rCH2NH2 (鸟氨酸)。d-C6烷基或结构部分可以是直链或支链的。通常，其为d-C4烷基或结构部分，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。 优选的实例包括甲基、异丙基和叔丁基。CrC6烯基或结构部分可以是直链或支链的。通常，其为CVC4烯基或 结构部分。优选地，所述烯基是单不饱和或双不饱和的，更优选为单不饱和的。实例包括乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、异丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯 基和3-丁烯基。亚烷基是二价的上述烷基。硫醇保护基(对于Pr1和Pr2而言)通常是(a) 形成硫醚以保护硫醇基的保护基，例如任选地被d-C6烷氧基(例 如曱氧基)、d-C6酰氧基(例如乙酰氧基)、羟基和硝基取4戈的苄 基；吡啶甲基；吡啶甲基-N-氧化物；蒽基甲基；二苯基甲基；苯基; 叔丁基；金刚烷基Udamanthyl); d-C6酰氧基曱基(例如新戊酰 L^曱基、叔丁IUJ^IL^曱基)；(b) 形成单硫缩醛、二硫缩醛或氨基硫缩醛以保护硫醇基的保护基， 例如d-C6烷氧基甲基(例如甲氧基甲基、异丁氧基甲基)、四氢吡 喃基、节基硫代甲基、苯^P危代甲基、噻唑烷基、乙酰胺基甲基、 苯曱酰胺基甲基；(c) 形成硫酯以保护硫醇基的保护基，例如叔丁lL^羰基(BOC )、乙 酰M其衍生物、苯甲酰M其衍生物；或者(d) 形成氨基曱酸硫酯以保护硫醇基的保护基，例如氨基曱酰基、苯 基氨基甲跣基、d-C6烷基氩基甲酰基(例如甲基^ll基甲跣基和乙 基絲曱絲)。通常，P一和P一相同或不同，各自表示氢或形成硫醚、单硫缩醛、二 硫缩醛或氨基硫缩醛、硫酯或氨基曱酸硫酯以保护硫醇基的保护基。优选 地，P—和P一相同或不同，各自代表氢或选自任选被d-C6烷氧基(例 如甲氧基)、d-C6酰氧基(例如乙酰氧基)、羟基或硝基取代的苄基； 吡啶曱基；吡啶甲基-N-氧化物；蒽基甲基；二苯基曱基；苯基；叔丁 基；金刚烷基；d-C6酰氧基甲基(例如新戊酰氧基曱基或叔丁氧羰基 氧基甲基)；CrC6烷氧基甲基(例如曱氧基甲基或异丁氧基甲基)；四 氢吡喃基；千基硫代甲基；苯基硫代甲基；噻唑烷基；乙酰胺曱基；苯 甲酰胺甲基；叔丁氧基羰基(BOC);乙酰基及其衍生物；苯甲酰基及 其衍生物；氨基曱酰基；苯基氨基曱酰基或d-C6烷基氨基甲酰基(例 如甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基)的保护基。最优选地，P—和Pr2是氢。羟基保护基(对于Pr3而言)通常是(a) 形成醚以保护羟基的保护基，例如任选地被d-C6烷氧基(例 如甲氧基)、d-C6酰氧基(例如乙酰氧基)、羟基和硝基取代的苄基； 吡啶曱基；吡啶甲基-N-氧化物；蒽基甲基；二苯基甲基；苯基；叔丁 基；金刚烷基；d-C6酰氧基甲基(例如新戊酰氧基甲基、叔丁氧羰基 氧基曱基)；(b) 形成缩醛或氨基缩醛的保护基，例如d-C6烷氧基甲基(例如 甲氧基甲基、异丁氧基甲基)、四氢吡喃基、乙酰胺甲基、苯曱酰胺甲基；(c )形成酯以保护羟基的保护基，例如叔丁IL^羰基(BOC)、乙g及其衍生物、苯甲酰基及其衍生物；或者(d)形成氨基曱酸酯以保护羟基的保护基，例如氨基曱酰基、苯基 氨基甲酰基、d-C6烷基氨基甲酰基(例如曱基氨基甲酰基和乙基氨基 曱酰基)。通常地，P一表示氢或者形成醚、缩醛或氨基缩醛、酯或氨基甲酸酯 以保护羟基的保护基。优选地，P一表示氢或者选自任选地被d-C6烷 氧基(例如曱氧基)、d-C6酰氧基(例如乙酰氧基)、羟基和硝基取代 的苄基；吡啶甲基；吡啶甲基-N-氧化物；蒽基甲基；二苯基曱基；苯 基；叔丁基；金刚烷基；d-c6酰氧基甲基(例如新戊酰氧基甲基、叔丁氧羰基氧基曱基)；CrC6烷氧基甲基(例如甲氧基曱基、异丁氧基甲 基)；四氢吡喃基；苄基硫代曱基；苯基硫代曱基；噻唑烷基；乙酰胺 甲基；苯甲酰胺甲基；叔丁氧基羰基(BOC);乙酰基及其衍生物；苯 甲酰基及其衍生物；氨基甲酰基；苯基氨基甲酰基和d-C6烷基氨基甲 酰基(例如甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基)的保护基。最优选地， Pr3是氢。在一个实施方案中，所述Jl^酸侧链部分是来自天然氨基酸的那些。 来自天然氨基酸的M酸侧链部分的实例(括号中表示的是其所来源的氨基酸)是-H(甘氨酸)、-CH"丙氨酸)、-<:11(<:113)2(缬氨酸)、- 12<:11((:113)2(亮氨酸)、-CH(CH3)CH2CH3 (异亮氨酸)、-(CH2)4NH2(赖本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ或（Ⅰ’）的Ｓｐｉｒｕｃｈｏｓｔａｔｉｎ类似物，包括其电子等排体和可药用盐：　＊＊＊，　其中，　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］相同或不同，各自表示氨基酸侧链部分；　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］相同或不同，各自选自－Ｈ、－Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［６］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、－Ｌ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ”、－Ｌ－Ａ、－Ｌ－ＮＲ”Ｒ”、－Ｌ－Ｈｅｔ－Ｃ（Ｏ）－Ｈｅｔ－Ｒ”和－Ｌ－Ｈｅｔ－Ｒ”，其中Ｌ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基，Ａ是苯基或５元至６元杂芳基，Ｒ’各自相同或不同，表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｒ”各自相同或不同，表示Ｈ或Ｃ１－Ｃ６烷基，－Ｈｅｔ－各自相同或不同，并且是选自－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ”’）－和－Ｓ－的杂原子间隔基，Ｒ”’各自相同或不同，表示Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；　Ｒ↓［６］各自相同或不同，表示氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；以及　Ｐｒ↑［１］、Ｐｒ↑［２］和Ｐｒ↑［３］相同或不同，各自表示氢或保护基；　前提是所述类似物不是Ｓｐｉｒｕｃｈｏｓｔａｔｉｎ　Ａ或Ｓｐｉｒｕ ｃｈｏｓｔａｔｉｎ　Ｂ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷厄姆基思帕克哈姆，阿拉舒加内桑，亚历山大理查德利亚姆塞西尔，
申请(专利权)人：南安普敦大学，
类型：发明
国别省市：GB[英国]