本发明专利技术涉及一种新颖的环十一缩酚酸肽化合物，及该化合物作为药剂的用途，尤其作为抗病毒剂，特别是在用于预防或治疗Ｃ型肝炎感染或ＨＣＶ引起的病症的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术系关于环十一缩酚酸肽化合物。本专利技术还涉及该化合物作为药剂的用途， 尤其作为抗病毒剂，特别是在用于预防或治疗C型肝炎感染或HCV引起的病症的药物中的用途。
技术介绍
C型肝炎病毒(HCV)是在约15年前由Choo及其同事(参见kience 244, (1989)， 359-362)克隆及定性。HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)，其包括一个外套核壳体，及一正极性的单股 RNA 基因体(参见 Bartenschlager et al. , Antiviral Res. 60, (2003)， 91-102)。HCV主要由血液、血液制品传播，以及于怀孕期间的垂直传播。采用诊断试剂以筛选血液制品已大幅降低新感染的比率。然而，HCV仍然为一个严重的医学问题。目前有大约1.7亿人感染HCV。感染起初的进程通常和缓。但是免疫系统时常无法清除此病毒，且长期受感染的人会有高风险罹患肝硬化以及肝癌(见 Poynard et al.，Lancet 349，(1997)，825-832)。现在没有可用的疫苗，且治疗的选项非常有限(见Marms et al.，Indian J. Gastroenterol. 20 (Suppl. 1), (2001), C47-51 ；Tan et al. , Nat. Rev. Drug Discov. 1, (2002) ,867-881)。已有人鉴别出强力结合于亲环素(cyclophilin)的化合物，但这些化合物为免疫抑制性的(Nakagawa M et al. , Biochemical and biophysical research communications, Academic Press Inc. Orlando, FL, US, Vol. 313, N° 1,2 January2004, pages 42-47，XP004479114)。因此，在最近的20年间，已有人选行一些医学化学研究以鉴别非免疫抑制性化合物例如OTM 811，或其它也呈现高效力于抑制HIV-I复制且基本欠缺免疫抑制活性的化合物，见 WO 00/01715 (ffenger et al. ； DEBIOPHARM SA) and Tetrahedron Lett. ,41, (2000), 7193-6。已有人发现结合于亲环素的非免疫抑制性化合物对于C型肝炎病毒(HCV)具有抑制性作用。长期受C型肝炎病毒感染已被鉴别是非A、非B型肝炎的主要成因，有人认为其与肝脏疾病例如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌密切相关。此类肝脏疾病的发展为一重要的公共卫生问题。有效的抗HCV治疗法，受限于以干扰素，或组合干扰素及利巴韦林 (ribavirin)治疗。但是，由于以此类已知药剂治疗的HCV病人中的约半数，并未将此病毒消灭，故对于替代的抗HCV药剂仍有强烈需求。从WO 2005/021028(Novartis Pharma GMBH)及 WO 2006/038088(DEBI0PHARM SA)，已知环i^一缩酚酸肽具有抑制C型肝炎病毒复制的性质。Hanssons M J等人在Journal of Bioenergetics and biomembranes, plenum publishing, New York, NY, US, Vol.36, n° 4，1 August 2004，pages 407-413 (XP002330699)报告以 WO 2006/038088 所述化合物在mPT抑制方面有更好的效力。但是，尽管此类肽当中的一些已在临床实验阶段，仍然需要4开发在抑制尤其是HCV复制方面具有令人满意的性质而且有改善的药物动力学曲线(例如，肝转运蛋白(h印atic transporter)抑制曲线及结果的药物交互作用)及改善的毒理学曲线(例如，非免疫抑制性活性，及得到的不利后果)的新的抗病毒剂。因此，本专利技术目的在于提供进一步的非免疫抑制性化合物以供使用于预防或治疗 C型肝炎感染或HCV引起的病症。此类化合物具有出人意料的优点，可减少关于抑制肝转运蛋白的潜在的不利作用或是关于抑制肝转运蛋白的潜在药物间交互作用或甚至是两者。此外，本专利技术的目的亦在于提供一种易于合成尤其是以产业规模合成的化合物。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的在于提供一种新的抗病毒剂，其具有上述改善的性质，且令人意外的，已发现到前述需求已可由以式(I)表示之环十一缩酚酸肽化合物达成 Cyclo- (Axx1-Axx2-Axx3-Axx4-Axx5-Axx6-Axx7-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal) (I)1 2 3 4 5 6 7 89 10 11其中，AXX1 为 MeBmt、4-氟-MeBmt、二氢-MeBmt、8_ 羟基-MeBmt ；O-乙酰基-MeBmt ；AXX2 为 Abu、Val、Thr、Thr (OMe)、Thr (OAc)、ThHOCOOl2CH2CH2OH) Nva、5-羟基-Nva ；AXX3 为 D-MeAla、D_3_ 氟-MeAla、D-MeSer, D-MeSer (OAc) D-MeSer (O-CH2CH2OH)、 D-MeSer (OCH2CH2NEt2)、D-MeAsp (OMe)；AXX4为Melle、MeMet, MeMet (Ox)，Ox代表甲硫胺酸的硫原子为亚砜或砜、MeVal、 MeThr、MeThr (OAc)、MeThr (OtBu)、MeThr (OMe)、MeAla、Me11 e、MeThr、EtVal、Et11 e、EtPhe、 EtTyr、EtThr(OAc)、MeThr(OAc)、MeTyr、MeTyr(OAc)、MeTyr(OMe)、MePhe ；AXX5 为 Leu、Val、Ile、Ala ；AXX6 为 MeAla、Sar、MeLeu ；及AXX7 为 Gly、Ala。本专利技术另一目的在于提供一种药物组合物供预防或治疗C型肝炎感染或HCV引起的病症，其包含式I的化合物，及一个或多个药物学可接受的稀释剂或载体。本专利技术又一目的在于提供一种药物组合物，至少包含a)第一药剂，其由式I的化合物或该药物组合物组成；及b)第二药剂，具有对抗HCV复制的性质。依照式I的化合物，可用于制造治疗或预防C型肝炎感染或HCV引起的病症的药剂。本专利技术又另一目的在于，提供一种方法供预防或治疗需要的对象当中的C型肝炎感染或HCV引起的病症，其包含对于此对象给药治疗上有效量的依照本专利技术之式I的化合物或药物组合物。本专利技术亦提供一种用于抑制需要的病患当中的HCV复制的方法，包含对于此对象给药治疗上有效量之本专利技术之式I的化合物或药物组合物。附图说明为更好地了解本专利技术并了解如何作用，参照以下附图示出本专利技术的特定实施例、方法及步骤。图1显示基于本专利技术的化合物的化学合成与基于WO 2006/038088的化合物即 3-4-CsA(Debio 025)的化学合成的比较。具体实施例方式若没有另外定义，所有在此使用的技术及科学用语是与本专利技术所属
中具有通常知识者通常理解的用语具有相同意义。即便与在此所述之方法及材料类似或均等者可用于实施或测试本专利技术，以下仍将叙述适当的方法及材料。所有在此本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种环十一缩酚酸肽化合物，以式（Ｉ）表示：Ｃｙｃｌｏ－（ＡＸＸ１－ＡＸＸ２－ＡＸＸ３－ＡＸＸ４－ＡＸＸ５－ＡＸＸ６－ＡＸＸ７－Ｄ－Ｈｉｖ－ＭｅＬｅｕ－Ｌｅｕ－ＭｅＶａｌ）（Ｉ） １ ２ ３ ４５ ６ ７ ８ ９ １０ １１其中，ＡＸＸ１为ＭｅＢｍｔ、４－氟－ＭｅＢｍｔ、二氢－ＭｅＢｍｔ、８－羟基－ＭｅＢｍｔ；Ｏ－乙酰基－ＭｅＢｍｔ；ＡＸＸ２为Ａｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｔｈｒ（ＯＭｅ）、Ｔｈｒ（ＯＡｃ）、Ｔｈｒ（ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、Ｎｖａ、５－羟基－Ｎｖａ；ＡＸＸ３为Ｄ－ＭｅＡｌａ、Ｄ－３－氟－ＭｅＡｌａ、Ｄ－ＭｅＳｅｒ、Ｄ－ＭｅＳｅｒ（ＯＡｃ）、Ｄ－ＭｅＳｅｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、Ｄ－ＭｅＳｅｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２）、Ｄ－ＭｅＡｓｐ（ＯＭｅ）；ＡＸＸ４为ＭｅＩｌｅ、ＭｅＭｅｔ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＴｈｒ（ＯＡｃ）、ＭｅＡｌａ、ＥｔＶａｌ、ＥｔＩｌｅ、ＥｔＰｈｅ、ＥｔＴｙｒ、ＥｔＴｈｒ（ＯＡｃ）、ＭｅＴｈｒ（ＯＡｃ）、ＭｅＴｙｒ、ＭｅＴｙｒ（ＯＡｃ）、ＭｅＴｙｒ（ＯＭｅ）、ＭｅＰｈｅ、ＭｅＭｅｔ（Ｏｘ），其中，甲硫胺酸的硫原子为亚砜或砜；ＡＸＸ５为Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ；ＡＸＸ６为ＭｅＡｌａ、Ｓａｒ、ＭｅＬｅｕ；及ＡＸＸ７为Ｇｌｙ、Ａｌａ。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗兰·威戈，
申请(专利权)人：帝柏奥研究制药有限公司，
类型：发明
国别省市：CH
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