缩酚酸环肽衍生物的新型晶体及其制备方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术的缩酚酸环肽衍生物（Ⅳ）的晶体（Ⅰ）如下式（Ⅳ）所示，其特征在于实质上具有表１记载的粉末Ｘ射线衍射特性，而且差热分析测定的吸热峰实质上在１５５℃。上述新型缩酚酸环肽衍生物晶体在晶析时的过滤性、流动性等优良，提高了制造效率和收率。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有驱虫活性的缩酚酸环肽衍生物(depsipeptide)(Ⅳ)的新型晶体及其制备方法。
技术介绍
已知下式所示缩酚酸环肽衍生物(Ⅳ)是对动物和人具有优良的杀寄生虫活性的化合物，在WO93/19053或WO97/02256中公开了其制备方法。 其中在WO93/19053中公开了经下述步骤(共9步)制备非晶形的缩酚酸环肽衍生物(Ⅳ)的制备方法。 但是，如果采用这种方法，由于经化合物(B)直到目的化合物(Ⅳ)的过程中所制备的中间体在其分子内均具有碱性的吗啉基，处理时需要特别注意，很难通过重结晶精制。另外，由于所得目的化合物(Ⅳ)本身的结晶性不好，例如有必要采用柱色谱法精制等，发现在制备效率和操作性方面有多种不利因素，不能说是适于工业规模的方法。因此，为了克服这种问题提出了后者即WO97/02256的方法。采用该方法可以得到晶体型的缩酚酸环肽衍生物，但根据以后的研究发现该晶体在晶析时的过滤性和流动性、比容〔单位质量(1g)的物体所占的体积，相当于密度的倒数〕等较差。专利技术描述本专利技术着眼于上述问题，其目的在于提供一种晶析时过滤性和流动性、比容等优良，改善了制备时的操作性，提高了制备效率和收率的新型缩酚酸环肽衍生物的晶体，以及可以有效制备这种晶体的方法。解决了上述课题的本专利技术涉及的缩酚酸环肽衍生物(Ⅳ)的晶体(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)分别具有下述理化性质。晶体(Ⅰ)实质上具有表1记载的粉末X射线衍射特性，而且差热分析的吸热峰实质在155℃的物质。表1 晶体(Ⅱ)实质上具有表2记载的粉末X射线衍射特性，而且差热分析的吸热峰实质在182℃的物质。表2 晶体(Ⅲ)实质上具有表3记载的粉末X射线衍射特性，而且差热分析的吸热峰实质在194℃的物质。表3 另外，解决了上述课题的本专利技术涉及的缩酚酸环肽衍生物(Ⅳ)的晶体(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)的制备方法分别如下所述。晶体(Ⅰ)基本上可以采用下述(1)或(2)的方法。(1)将上述缩酚酸环肽衍生物(Ⅳ)加入到丙酮中溶解后，再加入水使之析出晶体，或者(2)将上述缩酚酸环肽衍生物(Ⅳ)加入到四氢呋喃、乙腈或丙酮中溶解后，加入异丙基醚使之析出晶体。晶体(Ⅱ)将上述晶体(Ⅰ)加入到乙醇中溶解后，再加入异丙基醚使之析出晶体。晶体(Ⅲ)将上述晶体(Ⅱ)加入乙酸乙酯中溶解后，再加入异丙基醚使之析出晶体。图面的简单说明附图说明图1表示使用本专利技术的晶体(Ⅰ)的粉末X射线衍射图谱。图2表示使用本专利技术的晶体(Ⅰ)的差热分析结果。图3表示使用现有晶体的粉末X射线衍射图谱。图4表示使用现有晶体的差热分析结果。图5表示使用本专利技术的晶体(Ⅰ)的IR测定结果。图6表示使用现有晶体的IR测定结果。图7表示使用本专利技术的晶体(Ⅱ)的粉末X射线衍射图谱。图8表示使用本专利技术的晶体(Ⅱ)的差热分析结果。图9表示使用本专利技术的晶体(Ⅱ)的IR测定结果。图10表示使用本专利技术的晶体(Ⅲ)的粉末X射线衍射图谱。图11表示使用本专利技术的晶体(Ⅲ)的差热分析结果。图12表示使用本专利技术的晶体(Ⅲ)的IR测定结果。专利技术的最佳实施方式本专利技术人使用按照上述WO97/02256记载的方法得到的缩酚酸环肽衍生物(Ⅳ)的晶体，对晶析时的过滤性、比容、流动性(附着性)进行了研究。其结果发现在上述公报中得到的缩酚酸环肽衍生物(Ⅳ)的晶体(以下有时简称为“现有晶体”)，除了由于晶析时的过滤性差、比容大，存在制备时间长的问题以外，还由于附着性大流动性差，存在因附着造成收率损失大等问题。因此，为了改善这种制备时存在的各种问题，进行了反复悉心的研究，结果发现将现有晶体溶解于特定的溶剂使之再析出晶体，可以得到显著改善了这些问题的新型缩酚酸环肽衍生物(Ⅳ)的晶体〔(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)〕，从而完成了本专利技术。另外，下述实施例记载的衍生物(Ⅳ)所示是具有上述缩酚酸环肽衍生物(Ⅳ)的立体结构式的物质，两者是同一物质。首先对本专利技术涉及的新型缩酚酸环肽衍生物(Ⅳ)的晶体(Ⅰ)进行说明。上述晶体(Ⅰ)是实质上具有表1记载的粉末X射线衍射特性的物质。这里，粉末X射线衍射是使用Philip公司生产的“MPD1880”型粉末X射线衍射计，在X-射线单色CuKα放射(Monochromated CuKαradiation)的条件下实施的，所得测定图谱如图1所示。另外，上述表1将图1得到的测定数据按照2θ值由小到大的顺序排列，给出与2θ值相对应的相对强度(％)。本专利技术涉及的晶体(Ⅰ)只要实质上满足上述表1所示的特征模式即可，并不要求具有严格的相同性。而且，上述晶体(Ⅰ)必须是通过差热分析(Differential ThermalAnalysisDTA)测得吸热峰实质上在155℃的物质。该差热分析使用Seiko Instruments Inc.公司生产的热分析装置“TG/DTA”，在下述条件下实施。氮气流下，升温速度10℃/分基准α-氧化铝，容器开放式得到的测得图谱如图2所示。本专利技术涉及的晶体(Ⅰ)只要是通过差热分析测得吸热峰实质上在155℃，则全部包括在本专利技术的范围内。根据上述两种理化性质，可以明确区分本专利技术涉及的晶体(Ⅰ)以及按照上述WO97/02256记载的方法得到的现有晶体。为了比较，使用现有晶体的粉末X射线衍射图谱如图3所示，差热分析的测得图谱如图4所示。这时差热分析测得的吸热峰实质上在155℃。另外，将图3得到的测定数据按照2θ值由小到大的顺序排列，与2θ值相对应的相对强度(％)如表4所示。表4 本专利技术涉及的晶体(Ⅰ)其上述粉末X射线衍射特性以及由差热分析得到的吸热峰是特定的，作为其它理化性质，对IR光谱(KBr)进行测定的结果如图5所示。而且其特征吸收值如表5所示。另外，下述本专利技术涉及的晶体(Ⅱ)和晶体(Ⅲ)的IR特征吸收值也一并列在其中，同时现有晶体的IR特征吸收值也列在其中。表5 另外，为了进行比较，使用现有晶体的IR光谱(KBr)测定图谱如图6所示。以下，对本专利技术涉及的晶体(Ⅱ)进行说明。上述晶体(Ⅱ)是实质上具有表2记载的粉末X射线衍射特性的物质，所得测定图谱如图7所示。另外，上述表5将图7得到的测定数据按照2θ值由小到大的顺序排列，给出与2θ值相对应的相对强度(％)。本专利技术涉及的晶体(Ⅱ)只要满足上述表2所示的特征模式即可，并不要求具有严格的相同性。而且上述晶体(Ⅱ)必须是通过差热分析测得吸热峰实质上在182℃的物质。得到的测得图谱如图8所示。本专利技术涉及的晶体(Ⅱ)只要是通过差热分析测得吸热峰实质上在182℃，则全部包括在本专利技术的范围内。根据上述两种理化性质，可以明确区分本专利技术涉及的晶体(Ⅱ)以及按照上述WO97/02256记载的方法得到的现有晶体，作为其它理化性质，对IR光谱(KBr)进行测定的结果如图9所示。最后，对本专利技术涉及的晶体(Ⅲ)进行说明。上述晶体(Ⅲ)是实质上具有表3记载的粉末X射线衍射特性的物质，所得测定图谱如图10所示。另外，上述表3将图10得到的测定数据按照2θ值由小到大的顺序排列，给出与2θ值相对应的相对强度(％)。本专利技术涉及的晶体(Ⅲ)只要实质上满足上述表3所示的特征模式即可，并不要求具有严格的相同性。而且上述晶体(Ⅲ)必须是通过差热分析测得吸热峰实质上在194℃的物质。得到的测得图谱如图11所示。本专利技术涉及的晶体(Ⅲ)本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示缩酚酸环肽衍生物（Ⅳ）的晶体（Ⅰ），其特征在于实质上具有表１记载的粉末Ｘ射线衍射特性，而且差热分析测定的吸热峰实质上在１５５℃， ＊＊＊。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：山村敦，山西了，生岛宗治，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]