一种苯海拉明药物中间体二苯基甲醇的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种苯海拉明药物中间体二苯基甲醇的合成方法，在三氯乙烯、2‑溴‑5‑氟硝基苯混合溶液中加入二苯酮、镍粉，缓慢升温并维持2‑3h；过滤、洗涤3‑5次，导入3L溴化钾溶液并加入草酸溶液、抽滤、脱水剂脱水、重结晶，得晶体二苯基甲醇。该合成方法，反应收率大大提高，同时本发明专利技术提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种苯海拉明药物中间体二苯基甲醇的合成方法。
技术介绍
苯海拉明药物具有抗组织胺H1受体的作用，对中枢神经有较强的抑制作用，还有阿托品样作用。适用皮肤粘膜的过敏性疾病，如荨麻疹、枯草热，过敏性鼻炎等。为乙醇胺的衍生物，抗组胺效应不及异丙嗪，作用持续时间也较短，镇静作用两药一致。也有局麻、镇吐和抗M-胆碱样作用。组胺作用：可与组织中释放出来的组胺竞争效应细胞上的H1受体，从而制止过敏发作；镇静催眠作用：抑制中枢神经活动的机制尚不明确；镇咳作用：可直接作用于延髓的咳嗽中枢，抑制咳嗽反射。可减轻输血或血浆所致的过敏反应；常常在输血前应用抗组织胺药物如苯海拉明等，通常给予苯海拉明40毫克肌注，同时注意献血员的筛选，尽量不采用有过敏史的献血员。避免反复输注同一献血员的血液，以免发生抗原-抗体反应，如受血者体内存在有抗IgA抗体时，可以输注经过洗涤后的红细胞，这种洗涤方法可以清除供者血中的IgA，以防止过敏反应的发生。有较强的镇吐作用，也可用于防治放射病、手术后呕吐，药物引起的恶心呕吐；用于帕金森病和锥体外系症状；镇静，用于催眠和术前给药；牙科局麻，
当病人对常用的局麻药高度过敏时，1％苯海拉明液可作为牙科用局麻药；二苯基甲醇作为苯海拉明药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。章鹏飞(章鹏飞,顾海宁,葛海泉,李小玲.α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成及质谱裂解研究[J].杭州师范学院学报(自然科学版),2006,04:315-318.)将二苯酮与4-氰基吡啶加入二甲苯中，在氮气保护下加入金属钠，然后加热回流反应，降温减压过滤、洗涤、烘干，最终可以得到4-吡啶基二苯基甲醇。该加氢反应采用自由基偶联合反应，催化加氢等反应合成4-吡啶基二苯基甲醇，反应收率只有60％，这种合成方法不利于反应收率的提高，因此，为了提高反应收率，有必要提出一种新的合成方法。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种苯海拉明药物中间体二苯基甲醇的合成方法。一种苯海拉明药物中间体二苯基甲醇的合成方法，包括如下步骤：A、在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入二苯酮(化学式2)0.32mol,三氯乙烯溶液800-900ml,2-溴-5-氟硝基苯溶液1.38mol,镍粉0.81mol,控制搅拌速度110-150rpm,缓慢升高溶液温度至80℃，升温过程控制在90-110min,维持2-3h；B、过滤，滤饼用丙腈溶液洗涤3-5次，合并滤液和洗涤液，导入3L溴化钾
溶液中，加入草酸溶液500-600ml,析出固体，抽滤，脱水剂脱水，在硝基甲烷溶液中重结晶，得晶体二苯基甲醇(化学式1)。优选的，所述的三氯乙烯溶液质量分数为30-42％。优选的，所述的2-溴-5-氟硝基苯溶液质量分数为20-35％。优选的，所述的丙腈溶液质量分数为33-48％。优选的，所述的溴化钾溶液质量分数为10-18％。优选的，所述的草酸溶液质量分数为23-36％。优选的，所述的脱水剂为硫酸钠、氧化钙中的任意一种。优选的，所述的硝基甲烷溶液质量分数为55-63％。整个反应过程可用如下反应式表示：相比于
技术介绍
公开的合成方法，本专利技术提供的苯海拉明药物中间体二苯基甲醇的合成方法，反应收率大大提高，同时本专利技术提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。附图说明图1是三氯乙烯溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，
横坐标为三氯乙烯溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；图2是2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；图3是丙腈溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为丙腈溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；图4是溴化钾溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为溴化钾溶液的质量分数；纵坐标为反应收率。具体实施方式实施例1：一种苯海拉明药物中间体二苯基甲醇的合成方法，按照以下步骤进行：在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入二苯酮0.32mol,质量分数为38％的三氯乙烯溶液900ml,质量分数为30％的2-溴-5-氟硝基苯溶液1.38mol,镍粉0.81mol,控制搅拌速度150rpm,缓慢升高溶液温度至80℃，升温过程控制在110min,维持3h，过滤，滤饼用质量分数为40％丙腈溶液洗涤5次，合并滤液和洗涤液，导入3L质量分数为15％的溴化钾溶液中，加入质量分数为30％的草酸溶液600ml,析出固体，抽滤，硫酸钠脱水剂脱水，在质量分数为59％的硝基甲烷溶液中重结晶，得晶体二苯基甲醇51.23g,收率87％。实施例2：一种苯海拉明药物中间体二苯基甲醇的合成方法，按照以下步骤进行：在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入二苯酮0.32mol,质量分数为38％的三氯乙烯溶液850ml,质量分数为27％的2-溴-5-氟硝基苯溶液1.38mol,镍粉0.81mol,控制搅拌速度130rpm,缓慢升高溶液温度至80℃，升温过程控制在100min,维持2h，过滤，滤饼用质量分数为39％的丙腈溶液洗涤4次，合并滤液和洗涤液，导入3L质量分数为15％的溴化钾溶液中，加入质量分数为27％的草酸溶液550ml,析出固体，抽滤，氧化钙脱水剂脱水，在质量分数为58％的硝基甲烷溶液中重结晶，得晶体二苯基甲醇48.87g，收率83％。实施例3：一种苯海拉明药物中间体二苯基甲醇的合成方法，按照以下步骤进行：在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入二苯酮0.32mol,质量分数为30％的三氯乙烯溶液800ml,质量分数为20％的2-溴-5-氟硝基苯溶液1.38mol,镍粉0.81mol,控制搅拌速度110rpm,缓慢升高溶液温度至80℃，升温过程控制在90min,维持2h，过滤，滤饼用质量分数为33％的丙腈溶液洗涤3次，合并滤液和洗涤液，导入3L质量分数为10％的溴化钾溶液中，加入质量分数为23％的草酸溶液500ml,析出固体，抽滤，硫酸钠脱水剂脱水，在质量分数为55％的硝基甲烷溶液中重结晶，得晶体二苯基甲醇47.69g,收率81％。实施例1-3的收率均高于80％，故本专利技术所提供的合成方法比
技术介绍
中的合成方法，反应收率大大提高。下面将实施例4-9与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对
收率的影响。实施例4：将实施例1中的三氯乙烯溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：表一：三氯乙烯溶液的质量分数对反应收率的影响由实施例4可知，三氯乙烯溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图1)，峰值出现在质量分数为30-42％。实施例5：将实施例1中的2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：表二：2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数对反应收率的影响由实施例5可知，2-溴-5-氟硝基苯溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯海拉明药物中间体二苯基甲醇的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：A、在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入二苯酮0.32mol,三氯乙烯溶液800‑900ml,2‑溴‑5‑氟硝基苯溶液1.38mol,镍粉0.81mol,控制搅拌速度为110‑150rpm,缓慢升高溶液温度至80℃，升温过程控制在90‑110min,维持2‑3h；B、过滤，滤饼用丙腈溶液洗涤3‑5次，合并滤液和洗涤液，导入3L溴化钾溶液中，加入草酸溶液500‑600ml,析出固体，抽滤，脱水剂脱水，在硝基甲烷溶液中重结晶，得晶体二苯基甲醇。

【技术特征摘要】
1.一种苯海拉明药物中间体二苯基甲醇的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：A、在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入二苯酮0.32mol,三氯乙烯溶液800-900ml,2-溴-5-氟硝基苯溶液1.38mol,镍粉0.81mol,控制搅拌速度为110-150rpm,缓慢升高溶液温度至80℃，升温过程控制在90-110min,维持2-3h；B、过滤，滤饼用丙腈溶液洗涤3-5次，合并滤液和洗涤液，导入3L溴化钾溶液中，加入草酸溶液500-600ml,析出固体，抽滤，脱水剂脱水，在硝基甲烷溶液中重结晶，得晶体二苯基甲醇。2.如权利要求1所述的苯海拉明药物中间体二苯基甲醇的合成方法，其特征在于，所述的三氯乙烯溶液质量分数为30-42％。3.如权利要求1所述的苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖如佴，
申请(专利权)人：成都卡迪夫科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51