布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂制造技术

本申请公开了可抑制Btk的通式(I)化合物，其中所有变量如本文所定义。本文所公开的化合物可用于调节Btk活性并且治疗与过度Btk活性相关的疾病。该化合物可用于治疗由异常的B‑细胞活化引起的肿瘤、自身免疫和炎性疾病。还公开了包含式(I)化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂专利
本专利技术涉及抑制Btk并可用于治疗由异常的B-细胞活化引起的肿瘤、自身免疫和炎性疾病的新化合物的用途。专利技术背景蛋白激酶构成了人类酶中最大的一族并且通过向蛋白加成磷酸根基团来调节许多不同的信号过程(T.Hunter,Cell198750:823-829)。具体而言，酪氨酸激酶磷酸化蛋白中酪氨酸残基的苯酚部分。酪氨酸激酶族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。已经表明在许多人类疾病中都涉及异常的激酶活性，所述疾病包括癌症、自身免疫性和炎性疾病。由于蛋白激酶是细胞信号传导的关键调节剂，它们提供了用小分子激酶抑制剂调节细胞功能的靶点，并因此成为良好的药物设计靶点。除治疗激酶介导的疾病过程外，也可用激酶活性的有效的选择性抑制剂来研究细胞信号传导过程和鉴定治疗感兴趣的其它细胞靶点。有良好的证据表明B-细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中起关键作用。消耗B细胞的以蛋白为基础的疗法如利妥昔单抗(Rituxan)可有效对抗自身抗体驱动的炎性疾病如类风湿性关节炎(Rastetter等,AnnuRevMed200455:477)。因此，在B-细胞活化中起一定作用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物或其可药用盐：其中:R是低级烷基或n是0或1；R1不存在或者是卤素、氰基、低级烷基或–C(＝O)N(CH3)2；R2不存在或者是卤素、氰基、–C(＝O)NH2或–C(＝O)N(CH3)2；R3是卤素或–C(＝O)R3a；R3a是R3a’或R3a”；R3a’是杂环烷基，其任选地被低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或N(CH3)C(＝O)OC(CH3)3取代；R3a”是–OR3b、NH(CH2)2R3c；NHCN、NHS(＝O)2R3d或NHR3e；R3b是H或低级烷基；R3c是低级烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R3d是低级烷基或环烷基；R3e是杂环烷基、低级烷基杂环烷基或(CH...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.13 US 61/915,5821.式I化合物或其可药用盐：其中:R是C1-6烷基或n是0或1；R1不存在或者是卤素、氰基、C1-6烷基或–C(＝O)N(CH3)2；R2不存在或者是卤素、氰基、–C(＝O)NH2或–C(＝O)N(CH3)2；R3是卤素或–C(＝O)R3a；R3a是R3a’或R3a”；R3a’是杂环烷基，其任选地被C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基或N(CH3)C(＝O)OC(CH3)3取代；R3a”是–OR3b、NH(CH2)2R3c；NHCN、NHS(＝O)2R3d或NHR3e；R3b是H或C1-6烷基；R3c是C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；R3d是C1-6烷基或C3-8环烷基；R3e是杂环烷基、C1-6烷基杂环烷基或(CH2)2N(CH3)C(＝O)OC(CH3)3；R4不存在或者是C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、羟基或卤素；R5是卤素或C1-6烷基；R6不存在或者是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R7是H或者R7和R4一起形成–C(＝O)–；R8不存在或者是C1-6烷基、羟基或卤素；R9不存在或者是卤素；X是CH或N；X’是CH或N；并且Y是CH或N；其中的杂环烷基是由一个环组成的单价饱和环状基团，每个环包含三至八个原子，混有一个或多个选自N或O的环杂原子。2.权利要求1所述的化合物，其中R是并且n是0。3.权利要求1所述的化合物，其中R7是H。4.权利要求1所述的化合物，其中Y是CH。5.权利要求1所述的化合物，其中X是CH。6.权利要求1所述的化合物，其中R4是甲基或Cl。7.权利要求1所述的化合物，其中R2是F、氰基或–C(＝O)N(CH3)2。8.权利要求1所述的化合物，其中R1不存在或者是卤素。9.权利要求1所述的化合物，其中R1是–C(＝O)N(CH3)2。10.权利要求1所述的化合物，其中R1是Cl。11.权利要求1所述的化合物，其中R1是F。12.权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。13.权利要求1-12中的任一项所述的化合物，其中R3a’是杂环烷基，其任选地被C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基或N(CH3)C(＝O)OC(CH3)3取代。14.权利要求13所述的化合物，其中R3a’是吗啉。15.权利要求1所述的化合物，其选自：[5-氨基-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；{5-氨基-1-[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；[5-氨基-1-(4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；[5-氨基-1-(3-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮；{2-[5-氨基-1-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基}-吗啉-4-基-甲酮；{2-[5-氨基-1-(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基}-吗啉-4-基-甲酮；[5-氨基-1-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；{5-氨基-1-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；{5-氨基-1-[2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；{5-氨基-1-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；[5-氨基-1-(2-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；(2-{5-氨基-1-[4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮；(2-{5-氨基-1-[4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮；3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈；{5-氨基-1-[4-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；[5-氨基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；2-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈；{5-氨基-1-[2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；7-(2,3-二氟-苯氧基)-3-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·J·洛佩斯塔比亚，N·孔，SS·索，Y·楼，R·多米尼克，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH