酞嗪酮衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及酞嗪酮衍生物,包括其药用组合物和上述酞嗪酮衍生物的制备方法。尤其本发明专利技术提供抑制聚(ADP‑核糖)聚合酶活性的酞嗪酮衍生物的药用组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酞嗪酮衍生物及其制备方法
本专利技术涉及酞嗪酮衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐或其医学的用途。
技术介绍
最近随着起因于遗传的乳腺癌和卵巢癌中BRCA1或BRCA2遗传因子突变的比率逐渐增高,对聚(ADP-核糖)聚合酶(以下称为'PARP')抑制剂的关注度日益增高。一般BRCA遗传因子突变时,患乳腺癌的概率高5倍以上,其中尤其患TNBC(Triple-negativebreastcancer)的高风险概率逐渐增加。占所有乳腺癌患者15％的TNBC与雌激素受体(estrogenreceptor)、孕酮受体(progesteronereceptor)的缺失有关。由于还未开发出特别的治疗剂,以TNBC作为靶标具有相当的市场性。PARP是参与恢复损伤的单链DNA断裂的酶之一。PARP蛋白质受到抑制时,因单链的缺陷,DNA双链会顺次地引发缺陷。此时,双链的缺陷可通过包括BRCA的蛋白质复合体复原。在这一点上，双链的缺陷可通过BRCA蛋白复合体复原。因此，一般情况下,即使一个DNA修复途径不能正常地工作,大多数的细胞都可以生存。但是DNA复原方法中,先天失去通过BRCA1/BRCA2突变的BRCA蛋白质复合体修复途径的癌患者对通过PARP途径修复DNA的依存度会增高。尤其是由于在癌细胞的情况下,DNA复制时出现缺陷的概率比正常细胞高,因此所述癌细胞具有比正常细胞更高的对通过PARP途径修复DNA的依存度。即PARP抑制剂根本地会妨碍癌细胞的DNA修复系统,从而诱导癌细胞的自灭。迄今为止已识别并表征了18种PARP家族成员,其中最深入研究的是PARP-1，以及PARP-2是其最接近的家族成员。尽管在该家族中有数量众多的酶，但是PARP-1占细胞内出现的ADP-核糖基化的90％以上。由于PARP-1和PARP-2在构造上为同源性,大部分PARP-1抑制剂可同时抑制PARP-2。PARP-1酶为113kDa大小的蛋白质,具有3个主要的结构域，具有两个锌指的DNA结合结构域，55kDa的催化结构域，其利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作为底物来从组蛋白和其他核受体蛋白质生成ADP-核糖的聚合物。已报道并公认的是,因过氧化、放射线照射、DNA-损伤化学物质、化学治疗剂等导致的受损的DNA可发挥增加PARP-1催化活性的作用。为此，PARP-1酶结合损伤的DNA并促进ADP-核糖的聚合化,可使DNA从组蛋白解脱,使损伤的DNA得到修复。可见,PARP-1与DNA的修复/维持有关。TNBC乳腺癌与BRCA1和BRCA2遗传因子突变有关。上述BRCA遗传基因通过同源重组(HR)过程,对DNA的双链断裂(DSB)恢复发挥着枢纽的作用。PARP-1抑制将导致单链断裂(SSB)的增加,结果,占优势的这些单链断裂(SSB)将导致双链断裂(DSB)增加。在HR缺陷细胞类型存在下，在BRCA1/BRCA2遗传因子突变癌患者中DSB的增加引起染色体异常和基因组的不稳定,导致细胞死亡。常规已知的PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib),(WO2002036576,WO2003093261,US2004876080,US2005059663),是为治疗癌,具体地说,如胃癌、卵巢癌和乳腺癌等开发的。以后,四个专利(WO2007138351,WO2007138355,WO2009063244,WO2009112832)公开了修饰的酞嗪酮的苯基构造,。最近2011年以后,中国和印度的制药公司公开了奥拉帕尼的各种修饰的衍生物的专利(WO2012019426A1,WO2012019427A1,WO2012019430A1,WO2012071684A1,WO2012072033A1,WO2012014221)。相对于先前公开的临床文献，PARP抑制剂已被发展作为抗癌剂,其具有治疗癌的全新作用机制。PARP抑制剂的开发是以个人的遗传突变为根据的个体化药物治疗的第一个目标,备受全世界关注。据报告,尤其PARP抑制剂对因BRCA1/2的遗传因子突变出现的癌显示了显著的效果,随之,通过本专利技术可以期待向那些对BRCA1/2带有遗传突变的癌患者们提供全新的奇迹治疗方法。【专利技术的内容】【要解决的课题】本专利技术的目的是提供新颖酞嗪酮衍生物及其制备方法。此外,本专利技术的目的还在于提供对通过PARP活性抑制得到改善的疾患,或BRCA1、BRCA2,和ERG融合基因的遗传缺陷引起的癌治疗有用的上述新颖酞嗪酮衍生物的医学用途。但本专利技术要解决的技术课题并不限于上述的课题,对未提到的其他课题,通过下列记载,本领域技术人员会明确地理解的。【课题的解决方式】为达成上述目的,本专利技术提供化学式I的化合物,其外消旋体,对映体,非对映体,或其药学上可接受的盐。[化学式I]上述化学式I中,n为1或2；R为上述R为时,m为0,1或2,L为氧,亚甲基,羰基,CONHCH2,NRc1CH2,NRc2CO,NRc3,CONRc4或CH2NRc5(尤其是,Rc1,Rc2,Rc3,Rc4和Rc5各自独立地为氧,C1-4烷基胺,C1-6烷基,C1-6烷氧基,卤代C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-8环烷基或3元至8元的杂环),RX为氢,氰基,羟基,三氟甲基,C1-6烷基或C3-8环烷基,RY为氢,酰胺,氰基,羟基,三氟甲基,卤代,酯,C1-4烷基胺,C1-6烷基,C1-6甲氧基烷基或C2-6炔基,Z为未取代的,C1-6烷基,C1-6甲氧基烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-8环烷基,C3-8环烯基,C6-10芳香族环或具有1-3个氮的3-8元杂环,上述R为时,p和q各自独立地为1至3,W为CRd1Rd2或NRd3(尤其是,Rd1,Rd2和Rd3各自独立地为氢,氟代或C1-6烷基),上述R为时,R1,R2和R3各自独立地为氢或C1-6烷基。本专利技术提供包含上述化学式I的化合物,其外消旋体,对映体,非对映体,或以其药学上可接受的盐的用于癌治疗的药用组合物。本专利技术提供上述化学式I的化合物,其外消旋体,对映体,非对映体,或以其药学上可接受的盐的制备方法。【专利技术的效果】本专利技术涉及的化合物具有较强的PARP活性抑制能力,含有该化合物的药用组合物不仅可以有效地用于通过PARP活性的抑制得到改善的疾患的治疗,而且还可以期待有效地用于具有突变的BRCA1,BRCA2,ERG融合基因的癌或与抗癌化学疗法或放射线疗法联合应用的癌的治疗。【进行专利技术的具体内容】如下详细地说明本专利技术。本专利技术提供化学式I的化合物,其外消旋体,对映体,非对映体,或其药学上可接受的盐。[化学式I]上述化学式I中,n为1或2；R为上述R为时,m为0,1或2,L为氧,亚甲基,羰基,CONHCH2,NRc1CH2,NRc2CO,NRc3,CONRc4或CH2NRc5(尤其是,Rc1,Rc2,Rc3,Rc4和Rc5各自独立地为氧,C1-4烷基胺,C1-6烷基,C1-6烷氧基,卤代C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-8环烷基或3元至8元的杂环,RX为氢,氰基,羟基,三氟甲基,C1-6烷基或C3-8环烷基,RY为氢,酰胺,氰基,羟基,三氟甲基,卤代,酯,C1-4烷基胺,C1-6烷基,C1-6甲氧基烷基或C2-6炔基,Z为未本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式I的化合物及其外消旋体,对映体,非对映体或其药学上可接受的盐,[化学式I]上述化学式I中,n为1或2,R为上述R为时,m为0,1或2,L为氧,亚甲基,羰基,CONHCH2,NRc1CH2,NRc2CO,NRc3,CONRc4或CH2NRc5(尤其是,Rc1,Rc2,Rc3,Rc4和Rc5各自独立地为氧,C1‑4烷基胺,C1‑6烷基,C1‑6烷氧基,卤代C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C3‑8环烷基或3‑8元杂环),RX为氢,氰基,羟基,三氟甲基,C1‑6烷基或C3‑8环烷基,RY为氢,酰胺,氰基,羟基,三氟甲基,卤代,酯,C1‑4烷基胺,C1‑6烷基,C1‑6甲氧基烷基或C2‑6炔基,Z为未取代的,C1‑6烷基,C1‑6甲氧基烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C3‑8环烷基,C3‑8环烯基,C6‑10芳香族环或具有1‑3个氮的3‑8元杂环,上述R为时,p和q各自独立地为1至3,W为CRd1Rd2或NRd3(尤其是，Rd1,Rd2和Rd3各自独立地为氢,氟代或C1‑6烷基),上述R为时,R1,R2和R3各自独立地为氢或C1‑6烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.13 KR 10-2013-0110170;2014.09.11 KR 10-2011.化学式I的化合物、其外消旋体,对映体,非对映体或其药学上可接受的盐,[化学式I]上述化学式I中,n为1或2,R为其中当所述R为时,m为0,1或2,L为亚甲基,NRc3或CH2NRc5,其中Rc3和Rc5各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、炔丙基或环丙基,RX为氢,氰基,羟基,三氟甲基,甲基，乙基或环丙基,RY为氢,Z为其中当所述R为时,p和q各自独立地为1或2,W为CRd1Rd2或NRd3，其中Rd1,Rd2和Rd3各自独立地为氢,氟或甲基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R为时,其是3.化学式I的化合物、其外消旋体,对映体,非对映体或其药学上可接受的盐,[化学式I]上述化学式I中,n为1或2,R为其中m为0,1或2,L为亚甲基,RX为氢,氰基,羟基,三氟甲基,甲基，乙基或环丙基,RY为氢，以及Z为4.一种化合物、其外消旋体,对映体,非对映体或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自由下列化合物组成的群:(R)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(S)-4-(3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(环丁基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(环丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(环戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(环己基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(R)-4-(3-(3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(R)-4-(3-(3-(环丁基氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(R)-4-(3-(3-(环戊基氨基)吡咯烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(异丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-((环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(双(环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(异丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(新戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-((2,2-二甲基环戊基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；2-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环戊-1-烯甲酸乙酯；4-(4-氟代-3-(3-(戊烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-((1-环丙基乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(双环[2.2.1]庚烷-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(仲丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-((双环丙基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((4-甲基戊烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((3-羟基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(戊烷-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((1-(1-甲基环丙基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(烯丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(异戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(丁氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-((环戊基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((4,4,4-三氟丁基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(戊基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-((2-环丙基乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(丙基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(S)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(R)-4-(4-氟代-3-(3-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(环丙基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(环丙基(乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(环丁基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(环戊基(丙-2-炔-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-([1,3'-双氮杂环丁烷]-1'-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(苯基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-(丙-2-炔-1-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(S)-4-(4-氟代-3-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(R)-4-(4-氟代-3-(3-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((1-甲基环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(R)-4-(3-(3-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(S)-4-(3-(3-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(R)-4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(S)-4-(4-氟代-3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(3-(丁-3-炔-1-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((2-甲基烯丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-氟代-3-(3-((3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；1-(((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)环丙腈；4-(4-氟代-3-(3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(R)-4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；(S)-4-(4-氟代-3-(3-(吡咯烷-3-基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮；1-((1-(2-氟代-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)环戊腈；1-((1-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：康在勋，李洪燮，李润锡，朴俊泰，安敬美，郑真娥，金庆宣，金正根，洪昌希，朴善永，宋栋根，尹用敦，
申请(专利权)人：日东制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR