一种赖诺普利中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种赖诺普利中间体的制备方法，所述赖诺普利中间体为(R)‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸乙酯，本发明专利技术的制备方法以廉价易得的苯甲醛和丙酮酸为原料，通过缩合，生物酶催化不对称还原，双键氢化以及酯化四步高效的反应，最终以83％的总收率得到光学纯的目标产物(R)‑HPBE。

【技术实现步骤摘要】


本专利技术涉及一种赖诺普利中间体的制备方法，属于生物制药和生物化工的


技术介绍

赖诺普利，化学名称为N-{N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰

【技术保护点】
一种赖诺普利中间体的制备方法，所述赖诺普利中间体为(R)‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸乙酯，其特征在于，包括如下步骤：(1)苯甲醛与丙酮酸在强碱下反应，得到的不饱和酮酸盐；(2)用酮还原酶将步骤1)中得到的所述不饱和酮酸盐还原；(3)向步骤2)中还原反应得到的产物中加入催化剂，在氢气下进行还原反应，即得到(R)‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸；(4)使步骤3)中得到的所述(R)‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸与乙醇发生酯化反应，即得到所述(R)‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸乙酯。

【技术特征摘要】
1.一种赖诺普利中间体的制备方法，所述赖诺普利中间体为(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，其特征在于，包括如下步骤：
(1)苯甲醛与丙酮酸在强碱下反应，得到的不饱和酮酸盐；
(2)用酮还原酶将步骤1)中得到的所述不饱和酮酸盐还原；
(3)向步骤2)中还原反应得到的产物中加入催化剂，在氢气下进行还原反应，即得到(R)-2-羟基-4-苯基丁酸；
(4)使步骤3)中得到的所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸与乙醇发生酯化反应，即得到所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。
2.根据权利要求1中所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中苯甲醛与丙酮酸的摩尔比为1：(0.9-1.1)。
3.根据权利要求1或2中所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)具体为：在惰性气体下,取苯甲醛溶解在有机溶剂中,在-5～5℃的温度下加入丙酮酸，保持温度低于或者等于15℃，缓慢滴加强碱的甲醇溶液，滴加完毕后，保持20～25℃的温度，搅拌反应5～12h，反应结束后，将反应液过滤，得到的黄色固体用甲醇和乙醚洗涤，即得到所述不饱和酮酸盐。
4.根据权利要求3中所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇；所述惰性气体为氮气；所述强碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)具体为：取步骤1)中得到的所述不饱和酮酸盐，加入葡萄糖、pH值为5～7且浓度为0.1～0.3mol/L的PBS缓冲液，将得到的混合溶液的pH值调节至5～7，在转速800～900rpm、温度25～35℃下分别加入NADP+、GDH以及酮还原酶酶粉，保持pH值为5～7，反应12～30...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢新开，黄晓飞，张金鑫，张瑞杰，
申请(专利权)人：苏州引航生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32