一种奥拉西坦脂质微泡及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种奥拉西坦脂质微泡，包括磷脂双分子层膜、气体和载奥拉西坦的白蛋白纳米粒，其中气体和载奥拉西坦的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部，气体为氮气与全氟丙烷以体积比为1:2～5的混合气体。本发明专利技术具有相对较高的载药量和包封率，可提高靶位的血药浓度，延长药物在靶位的作用时间，减少药物降解，提高药物稳定性，并且纳米粒具有促进药物的选择性分布，利于传递药物进入病变组织，可以增加药效并减少毒副作用。本发明专利技术还公开了这种脂质微泡的制备方法，制备工艺简单，易于工业化，制备过程不涉及化学反应，未采用毒性大的有机溶剂，安全性高，环境友好性强。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及奧拉西坦，具体涉及奧拉西坦脂质微泡及其制备方法。
技术介绍
奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是由两种异 构体（S)-奧拉西坦（做-oxiracetam)和佩-奧拉西坦（佩-oxiracetam)组成的消旋 体。益智药奧拉西坦是一种合成的居基氨基了酸（GABOB)衍生物，它是一种能促进学习，增 强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统药物。 专利CN102525899A公布了一种奧拉西坦注射液，CN1555794A公布了一种奧拉西 坦分散片，CN102579386A公布了一种奧拉西坦胶囊及薄膜衣片，CN101732251A公布了一种 奧拉西坦脂质体注射液；送些制剂均存在药物祀位作用时间不长，药物稳定性不够好，药物 降解速度较快等问题。 寻找高效、低毒且具有良好生物相容性的药物载体是祀向给药的关键所在。祀向 给药系统发展的趋势是利用脂质体、微球等作为药物载体，其中脂质体由于可体内降解、无 毒、无免疫抑制作用等特点，作为药物载体越来越受到人们的重视。但是脂质体也存在很多 的局限性，如祀向性不明显，包封率较低，易渗透。尤其是到达祀位后释药缓慢，往往很难达 到有效治疗浓度。 随着超声显影技术的发展，人们发现微泡能够显著改善超声图像的对比质量，由 此发展出中间含气的超声微泡作为超声造影剂。超声造影剂作为增强必肌、肝、脑等实质器 官的二维超声显像和血流多普勒效应，明显提高超声对于病变区形态的分辨能力。 尽管微泡在造影剂方面的研究日趋成熟，但是将微泡作为一种新型的药物载体来 研究并不多见。尽管微泡在祀向给药及促进药物在祀部位的吸收具有独特的优势，但存在 很多目前无法克服的技术难题：如微泡作为药物载体，其载药量较低，造成输送到祀位的药 物浓度较低，对大多数药物来说不足W产生有效的药理作用等。目前载药微泡仅适用于少 量药效较强的药物，如重组人血管内皮抑制素，布舍瑞林、紫杉醇等。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述缺陷，本专利技术提供一种奧拉西坦脂质微泡。 本专利技术的另一目的是提供一种奧拉西坦脂质微泡的制备方法。 本专利技术的目的是送样实现的： 一种奧拉西坦脂质微泡，其特征在于；所述脂质微泡包括磯脂双分子层膜、气体和载奧 拉西坦的白蛋白纳米粒；所述气体和载奧拉西坦的白蛋白纳米粒均包裹在磯脂双分子层膜 内部；所述气体为氮气与全氣丙焼的体积比为1 ;2~5的混合气体。 所述白蛋白为牛血清白蛋白。 所述磯脂为天然磯脂。 专利技术人在研究中发现，奧拉西坦脂质微泡中气体的选择有很大的讲究，一旦控制 不好就容易出现：微泡里的气体扩散很快，球壁塌陷而迅速失去声反射性，并且不能随血液 分布全身，从而一定程度上影响奧拉西坦的治疗效果。 上述混合气体W氮气与全氣丙焼按体积比为1 ;2~3为佳。 专利技术人在研究中发现，制备的奧拉西坦脂质微泡，容易出现外壳较硬，弹性相对 差，在超声时空化作用效应弱，不能被低能量超声所击碎，倘若加大超声能量又会造成正常 组织损伤。即使在满足脂质微泡容易被超声击破的情况下，专利技术人还发现，若控制不好，制 得的奧拉西坦脂质微泡在体内的传输效率缓慢，药物起效时间相对较慢，从而一定程度上 影响奧拉西坦的用药。 天然磯脂优选蛋黄卵磯脂、大豆卵磯脂和磯脂醜己醇胺中的一种或几种混合。 所述的白蛋白纳米粒包括表面有修饰叶酸、甘草次酸的载奧拉西坦白蛋白纳米 粒，或表面没有修饰的载奧拉西坦白蛋白纳米粒。 上述奧拉西坦脂质微泡的制备方法，包括载奧拉西坦白蛋白纳米粒混悬液的制备 和包裹载奧拉西坦白蛋白纳米粒脂质微泡的制备。[001引载奧拉西坦白蛋白纳米粒混悬液的制备： 分别配制白蛋白水溶液和奧拉西坦的己醇溶液，然后将奧拉西坦己醇溶液缓慢滴加到 白蛋白水溶液中，然后加入戊二醒，揽拌固化，旋转蒸发除去己醇，即得载药白蛋白纳米粒 混悬液。 包裹载奧拉西坦白蛋白纳米粒脂质微泡的制备： 将磯脂、甘油和磯酸盐缓冲液混合，再加入步骤1中制得的白蛋白纳米粒混悬液并加 热，然后充入混合气体振荡，制得包裹载药白蛋白纳米粒的脂质微泡。 上述奧拉西坦的用量为临床处方量。本专利技术使用的固化剂为戊二醒，其用量为本 领域人员根据实际情况确定。 专利技术人在实际过程中发现，在采用上述制备方法制备脂质微泡过程中，若控制不 好，易使得制得的奧拉西坦脂质微泡易渗漏，稳定性差，保存时间短，从而严重影响奧拉西 坦脂质微泡的用药效果。 优选地，上述白蛋白水溶液的浓度为0. 8%~5% ;戊二醒的浓度为0. 2%~0. 3% ;磯 月旨、甘油和磯酸盐缓冲液的比例为55~60:5~8:100。 进一步，在保证制得的奧拉西坦脂质微泡不易渗漏，稳定性好的情况下，专利技术人在 研究中还发现，若控制不好，易出现制得的脂质微泡包封率低的技术问题。 更优选地，上述戊二醒的浓度为0. 23%~0. 28% ;奧拉西坦的己醇溶液加入到白蛋 白水溶液中的滴速控制在0. 1~6 mL/min。 上述百分比为重量百分比。磯脂、甘油与磯酸盐缓冲液的比例为质量比。 在保证包封效率的基础上，专利技术人在研究中发现，震荡时间与加热时间控制不好 会带来制得的奧拉西坦脂质微泡的粒径不均匀，从而一定程度上影响脂质微泡透过体内膜 的比例及效率。 最优选地，上述白蛋白水溶液的浓度为1%~3% ;戊二醒的浓度为0. 25% ;磯脂、甘 油和磯酸盐缓冲液的比例为55~60:5~8:100 ;奧拉西坦的己醇溶液加入到白蛋白水溶 液中的滴速控制在0. 5~3 mL/min，充入混合气体后震荡的时间为5-300 S ;加热时间为 2~化。 具体的说，一种奧拉西坦脂质微泡的制备方法，包括如下步骤： 1)载奧拉西坦白蛋白纳米粒混悬液的制备： 配制浓度为0. 8%~5%白蛋白水溶液和奧拉西坦的己醇溶液，然后将奧拉西坦己醇溶 液W 0. 5~3 mL/min滴加到白蛋白水溶液中，然后加入浓度为0. 25%的戊二醒，揽拌固化， 旋转蒸发除去己醇，即得载药白蛋白纳米粒混悬液。 2)包裹载奧拉西坦白蛋白纳米粒脂质微泡的制备： 将磯脂、甘油和磯酸盐缓冲液按55~60:5~8:100的比例混合制得磯脂混合液，再加 入步骤1中制得的载奧拉西坦白蛋白纳米粒混悬液并加热2~化，然后充入氮气与全氣丙 焼按体积比为1 ;2~3的混合气体，机械法振荡30s~50s，制得包裹载药白蛋白纳米粒的 脂质微泡。 上述载奧拉西坦白蛋白脂质微泡直径为4~7微米。 磯脂混合液与载奧拉西坦白蛋白纳米粒混悬液的体积比优选4~5:1。 本专利技术所得的微泡可静注用于临床，或者制成冻干粉针剂用于临床。 -种奧拉西坦脂质微泡冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤： 1)载奧拉西坦白蛋白纳米粒混悬液的制备： 分别配制浓度为0. 8%~5%白蛋白水溶液和奧拉西坦的己醇溶液，然后将奧拉西坦己 醇溶液W 0. 5~3 mL/min滴加到白蛋白水溶液中，然后加入浓度为0. 25%的戊二醒，揽拌 固化，旋转蒸发除去己醇，即得载药白蛋白纳米粒混悬液。 2)包裹载奧拉西坦白蛋白纳米粒脂质微泡的制备： 将磯脂、甘油和磯酸盐缓冲液按55~60:5~8:100的比例混合，再加入步骤1中制得 的白蛋白纳米粒混悬液并加热2~化，然后充入氮气与全氣丙焼按体积比为1 ;2~3的混 合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥拉西坦脂质微泡，其特征在于：所述脂质微泡包括磷脂双分子层膜、气体和载奥拉西坦的白蛋白纳米粒；所述气体和载奥拉西坦的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部；所述气体为氮气与全氟丙烷的体积比为1：2～5的混合气体；所述磷脂为天然磷脂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85