(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸酯的制备方法，通过双相萃取的方式，先采用水将产物从反应体系溶剂中萃取出来，进入水相，再采用二氯甲烷将产物又从水中萃取进入二氯甲烷相中，从而在不能结晶的情况下很好的纯化(R)‑4‑羟基‑2‑氧‑1‑吡咯烷乙酸酯。该方法原料价廉易得，未使用毒性较大的原料或溶剂，对操作人员安全性好，且不需要大型设备，工业生产顺应性好。

Preparation of (R) - 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetate

The invention provides a preparation method of (R) 4 \u2011 hydroxy \u2011 2 \u2011 oxo \u2011 1 \u2011 pyrrolidine acetate. By the way of two-phase extraction, the product is first extracted from the reaction system solvent by water, then enters the water phase, and then enters the dichloromethane phase by dichloromethane, so as to purify (R) 4 \u2011 hydroxy \u2011 2 \u2011 well without crystallization Oxygen-1-pyrrolidine acetate. The method is cheap and easy to obtain, without using toxic raw materials or solvents, and has good safety for operators, does not need large equipment, and has good industrial production compliance.

【技术实现步骤摘要】
(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法
本专利技术涉及(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯，具体涉及一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法。
技术介绍
(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯是合成(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺(CAS号为68252-28-8)的重要中间体。(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯结构如下(R2为C1-C6的烷基)：在未发现(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺具有镇静、抗癫痫活性之前，本行业技术人员普遍认为4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的左旋体更适合开发成促智药物，而把右旋体(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺当做杂质来处理，因而对(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺合成方法研究较少。相应地，其中间体(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的合成方法也少有研究。中国专利CN105330582A公开了一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，该方法以R-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，然后叠氮还原，与卤代乙酸酯进行缩合，再关环，得到(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯，然后氨解得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺。由于该路线的中间产物均是油状物，无法有效结晶，所以(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的纯度对终产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺收率与纯度的影响就比较大。而反应过程中会产生大量的有机杂质和无机盐，如何在反应体系中将(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯有效分离而提高产物的纯度就成为了生产实际中的重要难题。
技术实现思路
为了解决现有技术中的问题，本专利技术的目的在于提供一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，该方法制备的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯纯度高，作为药物中间体，很适合下游产物的生产，同时工艺简单，经济效益高，适合工业化大生产。除特殊说明外，本专利技术所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。本专利技术的目的是这样实现的：本专利技术(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：其中，R1为C1-C6的烷基，R2为C1-C6的烷基。制备过程为:以醋酸丁酯，甲苯，DMF，DMSO中的一种或几种混合为反应溶媒，在60～133℃条件下反应3.5～7小时，然后在反应液中加入水，用水将产物从反应体系中萃取出来，产物进入水相，再用二氯甲烷将产物又从水相中萃取进入二氯甲烷相中，然后浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。对于上述反应体系中产生大量有机杂质和无机盐而导致(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯难以有效分离的问题，专利技术人经过了大量的实验，兼顾经济性与可操作性，最终开发出了水与二氯甲烷组合而形成的双相萃取方式，既保证了终产物的收率与纯度，又实现了反应过程的安全性、可经济性，还成功避免了高毒性的试剂或溶剂，以及避免了过柱、离子交换等难以工业化的操作步骤，实现了目标产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的高效分离。上述方法中，所述C1-C6的烷基优选为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或苄基。同时在研究中发现，上述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯中，并非所有R2为C1-C6的烷基酯都适合上述双相萃取，有的酯类化合物难以从反应溶剂中进入水相，有的酯类化合物从水相中进入二氯甲烷相较为困难。优选的，上述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于：R1为C1-C6的烷基，R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基；进一步，R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基，R2为异丁基、正丁基或叔丁基。在研究中专利技术人还发现，上述反应溶剂为甲苯时，双相萃取获取的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯含量显著高于反应溶剂为醋酸丁酯，DMF和DMSO；因而上述反应溶剂优选甲苯。上述中间体I优选以下路线制得：其中，X为卤素；反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合；催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶；反应温度为22～63℃，反应时间为4.5～8小时。上述卤素优选氯或溴。优选的，上述中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述催化剂的摩尔比为：1:2～3。上述中间体II优选以下路线制得：先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环戊醇等C1-C6的醇)混合，然后加入氯化亚砜在0～50℃下反应1～4小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II。具体的说，一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：其中，R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基，R2为异丁基、正丁基或叔丁基；X为溴；制备过程为：先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇混合，然后加入氯化亚砜在0～45℃下反应1.5～3.5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II；中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为25～48℃，反应时间为4.5～7小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3；中间体I在甲苯中以温度为90～125℃反应时间为3.5～7小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入二氯甲烷再次萃取，收集萃取后的二氯甲烷，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。有益效果：本专利技术提供了一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，该方法通过特定的双相萃取方式，先采用水将产物从反应体系溶剂中萃取出来，进入水相，再采用二氯甲烷将产物又从水中萃取进入二氯甲烷相中，从而在不能结晶的情况下很好的既保证了终产物的收率与纯度，又实现了反应过程的安全性、可经济性，还成功避免了高毒性的试剂或溶剂，以及避免了过柱、离子交换等难以工业化的操作步骤，实现了目标产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的高效分离。本专利技术原料价廉易得，未使用毒性较大的原料或溶剂，对操作人员安全性好，且不需要大型设备，工业生产顺应性好，贴近企业生产实际。通过本专利技术制备的(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯经氨解制备的(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺收率可达46～50％(以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：/n

【技术特征摘要】
1.一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：



其中，R1为C1-C6的烷基，R2为C1-C6的烷基；
制备过程为:以醋酸丁酯，甲苯，DMF，DMSO中的一种或几种混合为反应溶媒，在60～133℃条件下反应3.5～7小时，然后在反应液中加入水，用水将产物从反应体系中萃取出来，产物进入水相，再用二氯甲烷将产物又从水相中萃取进入二氯甲烷相中，然后浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述C1-C6的烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或苄基。


3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述R1为C1-C6的烷基；R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基。


4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基；R2为异丁基、正丁基或叔丁基。


5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲苯。


6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述中间体I采用以下路线制得：



其中，X为卤素；反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合；催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶；反应温度为22～63℃，反应时间为4.5～8小时；所述中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述催化剂的摩尔比为：1:2～3。


7.如权利要求6所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50