一种咪康唑药物中间体α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器的反应容器中，加入环己烷210ml,2,4,ω-三氯苯乙酮(2)0.11mol,分批次加入三叔丁基氢化锂铝0.16-0.18mol,升高溶液温度至40-45℃，减压蒸去环己烷，加入乙腈160ml,常压蒸馏，得中间体(3)；在另外一个反应容器中加入硝基甲烷160ml,分批次加入氯化亚铜0.23mol,升高溶液温度至45-50℃，加入咪唑胺0.14-0.16mol,反应3-4h,减压蒸去硝基甲烷，加入甲苯160ml,升高溶液温度至90-100℃，滴加中间体(3)的溶液，反应2h,减压除去溶剂甲苯，冷却后倒入1.2L氯化钾溶液，降低溶液温度至3-5℃，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在硝基乙烷中重结晶，得晶体α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种咪康唑药物中间体α-( 2，4_二氯苯基)-β-(1-咪唑基）乙醇的合成 方法。
技术介绍
咪康唑为咪唑类抗真菌药，对许多临床致病真菌如白色念珠菌、曲菌、新生隐球 菌、芽生菌、球孢子菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌，以及酵母菌等，都有良好的抗 菌作用。还对葡萄球菌、链球菌和炭疽杆菌等革兰阳性菌有抑菌作用。静脉注射后迅速在肝 中代谢，约18%的非活性代谢物自尿中排出。药代动力学曲线表明是三室开放型的，半衰期 分别为0.4、2.1和24.1小时。肾功能不足包括进行血液透析的病人，其药代动力学曲线并不 改变。对皮肤癣菌、念珠菌、酵母菌及其它藻类、子囊菌、隐球菌等具有抑制和杀灭作用，对 革兰氏阳性球菌和杆菌也有抗菌作用。广谱抗真菌药。该品在4mg/L浓度时可抑制大部分真 菌生长，芽生菌属、组织浆胞菌属对其呈现高度敏感，隐球菌属、念珠菌属、球孢子菌属等亦 对该品敏感。该品通过干扰细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要固醇类-麦角 固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏;该品也可 抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧 化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性 菌丝的过程。α-(2,4_二氯苯基)-β_(1-咪唑基)乙醇作为咪康唑药物中间体，其合成方法优 劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种咪康唑药物中间体α-(2,4_二氯苯基)-β_(1-咪唑基） 乙醇的合成方法，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入环己烷210ml，2,4,ω-三氯苯乙酮（2) 0 · 1lmol，控制搅拌速度140-170rpm，分批次加入三叔丁基氢化锂铝0 · 16-0 · 18mol，加入 时间控制在2-3h，升高溶液温度至40--45°C，反应30-36h，减压蒸去环己烷，加入乙腈 160ml，常压蒸馏，直到溶剂大部分被蒸干，得中间体(3)。 (ii)在另外一个反应容器中加入硝基甲烷160ml，分批次加入氯化亚铜0.23mol， 待氯化亚铜全部溶解之后，升高溶液温度至45-50°C，加入咪唑胺0.14-0.16mol，反应3- 4h，减压蒸去硝基甲烷，加入甲苯160ml，升高溶液温度至90-100°C，滴加中间体(3)的溶 液，滴加时间控制在2-3h，控制搅拌速度150-170rpm，反应2h，减压除去溶剂甲苯，冷却后 倒入1.2L氯化钾溶液，降低溶液温度至3-5°C，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水， 在硝基乙烧中重结晶，得晶体α-(2，4_二氯苯基)-β_( 1-咪唑基）乙醇（1); 其中，步骤（i)所述的环己烷质量分数为80-85%，步骤（i)所述的乙腈质量分数 为70-75%，步骤（ii)所述的硝基甲烷质量分数为60-65%，步骤（ii)所述的甲苯质量分 数为75-80 %，步骤（ii)所述的氯化钾溶液质量分数为15-20 %，步骤（ii)所述的盐溶液 为硝酸钠、硫酸钾中的任意一种，步骤(ii)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸镁中的任 意一种，步骤(ii)所述的硝基乙烷质量分数为85-90%。 整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。【具体实施方式】下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明： -种咪康唑药物中间体α-(2，4-二氯苯基)-β-( 1-咪唑基）乙醇的合成方法 实例 1:⑴在安装有搅拌器的反应容器中，加入质量分数为80%环己烷210ml，2，4，ω-三 氯苯乙酮（2)0.llmol，控制搅拌速度140rpm,分批次加入三叔丁基氢化锂错0.16mol，加入 时间控制在2h，升高溶液温度至40°C，反应30h，减压蒸去环己烷，加入质量分数为70%乙腈 160ml，常压蒸馏，直到溶剂大部分被蒸干，得中间体(3); (ii)在另外一个反应容器中加入质量分数为60 %硝基甲烷160ml，分批次加入氯 化亚铜0.23mol，待氯化亚铜全部溶解之后，升高溶液温度至45°C，加入咪唑胺0.14mol，反 应3h，减压蒸去硝基甲烷，加入质量分数为75 %甲苯160ml，升高溶液温度至90°C，滴加中间 体(3)的溶液，滴加时间控制在2h，控制搅拌速度150rpm，反应2h，减压除去溶剂甲苯，冷却 后倒入1.2L质量分数为15 %氯化钾溶液，降低溶液温度至3--5°C，析出固体，抽滤，硝酸钠 溶液洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为85%硝基乙烷中重结晶，得晶体α-(2,4-二氯苯 基)-0-(1-咪唑基）乙醇22.9(^，收率81%。实例2: (i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入质量分数为82%环己烷210ml，2，4，ω-三 氯苯乙酮（2)0.llmol，控制搅拌速度150rpm,分批次加入三叔丁基氢化锂错0.17mol，加入 时间控制在2h，升高溶液温度至42°C，反应33h，减压蒸去环己烷，加入质量分数为72%乙腈 160ml，常压蒸馏，直到溶剂大部分被蒸干，得中间体(3); (ii)在另外一个反应容器中加入质量分数为62%硝基甲烷160ml，分批次加入氯 化亚铜0.23mol，待氯化亚铜全部溶解之后，升高溶液温度至47°C，加入咪唑胺0.15mol，反 应3h，减压蒸去硝基甲烷，加入质量分数为78%甲苯160ml，升高溶液温度至95°C，滴加中间 体(3)的溶液，滴加时间控制在2h，控制搅拌速度160rpm，反应2h，减压除去溶剂甲苯，冷却 后倒入1.2L质量分数为17 %氯化钾溶液，降低溶液温度至4°C，析出固体，抽滤，硫酸钾溶液 洗涤，无水硫酸镁脱水，在质量分数为87%硝基乙烷中重结晶，得晶体α-(2,4-二氯苯基)-β-( 1-咪唑基）乙醇23.75g，收率84%。实例3: (i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入质量分数为85%环己烷210ml，2，4，ω-三 氯苯乙酮（2)0.llmol，控制搅拌速度170rpm,分批次加入三叔丁基氢化锂错0.18mol，加入 时间控制在3h，升高溶液温度至45°C，反应36h，减压蒸去环己烷，加入质量分数为75%乙腈 160ml，常压蒸馏，直到溶剂大部分被蒸干，得中间体(3); (ii)在另外一个反应容器中加入质量分数为65 %硝基甲烧160ml，分批次加入氯 化亚铜0.23mol，待氯化亚铜全部溶解之后，升高溶液温度至50°C，加入咪唑胺0.16mol，反 应4h，减压蒸去硝基甲烷，加入质量分数为80%甲苯160ml，升高溶液温度至100°C，滴加中 间体(3)的溶液，滴加时间控制在3h，控制搅拌速度170rpm，反应2h，减压除去溶剂甲苯，冷 却后倒入1.2L质量分数为20 %氯化钾溶液，降低溶液温度至5°C，析出固体，抽滤，硝酸钠溶 液洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为90%硝基乙烷中重结晶，得晶体α-(2,4-二氯苯 基)-0-(1-咪唑基）乙醇25.738，收率91%。【主权项】1. 一种咪康唑药物中间体α-( 2，4-二氯苯基)-β-( 1-咪唑本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种咪康唑药物中间体α‑(2,4‑二氯苯基)‑β‑(1‑咪唑基)乙醇的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器的反应容器中，加入环己烷210ml,2,4,ω‑三氯苯乙酮(2)0.11mol,控制搅拌速度140—170rpm,分批次加入三叔丁基氢化锂铝0.16—0.18mol,加入时间控制在2—3h,升高溶液温度至40‑‑45℃，反应30—36h,减压蒸去环己烷，加入乙腈160ml,常压蒸馏，直到溶剂大部分被蒸干，得中间体(3)；(ii)在另外一个反应容器中加入硝基甲烷160ml,分批次加入氯化亚铜0.23mol,待氯化亚铜全部溶解之后，升高溶液温度至45‑‑50℃，加入咪唑胺0.14—0.16mol,反应3—4h,减压蒸去硝基甲烷，加入甲苯160ml,升高溶液温度至90‑‑100℃，滴加中间体(3)的溶液，滴加时间控制在2—3h,控制搅拌速度150—170rpm,反应2h,减压除去溶剂甲苯，冷却后倒入1.2L氯化钾溶液，降低溶液温度至3‑‑5℃，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在硝基乙烷中重结晶，得晶体α‑(2,4‑二氯苯基)‑β‑(1‑咪唑基)乙醇(1)；其中，步骤(i)所述的环己烷质量分数为80—85％，步骤(i)所述的乙腈质量分数为70—75％，步骤(ii)所述的硝基甲烷质量分数为60—65％，步骤(ii)所述的甲苯质量分数为75—80％。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭飞，
申请(专利权)人：成都切斯特科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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