安定药物氯美扎酮的合成方法技术

本发明专利技术公开了安定药物氯美扎酮的合成方法，包括如下步骤：将2‑(3‑氯‑1,2‑二羟基苯基)‑3‑甲基‑1,3‑氢化噻嗪‑4‑酮，氯甲基甲醚溶液加入到反应容器中，控制搅拌,控制溶液温度，加入2‑甲基‑2,4‑戊二醇溶液，分批次加入钌酸钾，继续反应；降低溶液温度，分批次加入碳酸钾溶液，溶液分层，取出油层，加入苯磺酸溶液调节pH，六氟代苯溶液抽提多次，磷酸二甲酯溶液抽提多次，邻二溴苯溶液洗涤，在聚丙二醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品氯美扎酮。

Synthesis of diazepam

The invention discloses a method for the synthesis of the diazepam chloromethone, including the following steps: to add (3) 1,2 (two hydroxy phenyl) two hydroxyl phenyl) 3 methyl acetate hydrogenated thiazide 4 ketone, chloromethyl methyl ether solution into the reaction container, control agitation, control solution temperature, and add 2 methyl alcohol 2,4 glycol solution in batch. After adding potassium ruthenate, the reaction was added, the solution temperature was reduced, the solution of potassium carbonate was added in batch, the solution was stratified, the oil layer was taken out, the solution of benzene sulfonic acid was added to pH, the six fluorodiphenyl solution was extracted many times, the two methyl phosphate solution was extracted many times, the adjacent two bromine solution was washed, the polypropylene glycol solution was recrystallized, dehydrating agent dehydrated. The finished product of the finished product of chlorine.

【技术实现步骤摘要】
安定药物氯美扎酮的合成方法
本专利技术涉及一种医药制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及安定药物氯美扎酮的合成方法。
技术介绍
氯美扎酮为抗焦虑药，有弱安定及肌肉松弛作用。作用部位主要在丘脑、脑基底核、大脑边缘系统、中脑网状结构等部位，对植物神经无影响。也无抗肾上腺素作用及抗胆碱作用，对循环系统无明显影响。本品对脊髓的单触突反射的抑制作用很小，对复触突反射抑制作用明显，因而呈现中枢性肌肉松弛作用。能改善没有意识清晰度障碍的中度焦虑的情绪状态。口服本品30分钟后出现作用，可维持8～10小时，在体内迅速氧化，水解成为水溶性产物，其结构为对氯苯甲酸和以甘氨酸形式存在的对氯苯甲酰氨基乙酸而从尿中排出。氯美扎酮24小时内中有微量原形药由尿中排出，由14C核素标记氯美扎酮口服实验，其代谢产物在24小时及48小时由尿排出量分别为给药量的70％及74％。因此氯美扎酮的合成方法优劣具有重要意义。现有合成方法大多采用由对氯苯甲醛经与甲胺溶液缩合、巯基丙酸环合、高锰酸钾溶液氧化而得，合成工艺比较复杂，反应时间也比较长，收率并不高，因此有必要提出一种新的合成方法。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了安定药物氯美扎酮的合成方法，包括如下步骤：A、将2-(3-氯-1,2-二羟基苯基)-3-甲基-1,3-氢化噻嗪-4-酮，氯甲基甲醚溶液加入到反应容器中，控制搅拌速度190-220rpm,控制溶液温度至20-30℃，加入2-甲基-2,4-戊二醇溶液，分批次加入钌酸钾，继续反应90-130min；B、降低溶液温度至5-10℃，分批次加入碳酸钾溶液，加入时间控制在30-40min,溶液分层，取出油层，加入苯磺酸溶液调节pH至6-6.5，六氟代苯溶液抽提多次，磷酸二甲酯溶液抽提多次，邻二溴苯溶液洗涤，在聚丙二醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品氯美扎酮。优选的，氯甲基甲醚溶液质量分数为30-37％。优选的，2-甲基-2,4-戊二醇溶液质量分数为50-58％。优选的，碳酸钾溶液质量分数为20-26％。优选的，苯磺酸溶液质量分数为10-15％。优选的，六氟代苯溶液质量分数为55-62％。优选的，磷酸二甲酯溶液质量分数为60-68％。优选的，邻二溴苯溶液质量分数为70-76％。优选的，聚丙二醇溶液质量分数为80-85％。优选的，所述的脱水剂为无水硫酸钙、五氧化二磷中的任意一种。整个反应过程可用如下反应式表示：相比于
技术介绍
公开的合成方法，本专利技术提供的安定药物氯美扎酮的合成方法,反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本专利技术提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。附图说明图1是对成品氯美扎酮做13CNMR的分析谱图，图2是样品分子的原子序号标注图；具体实施方式实施例1：安定药物氯美扎酮的合成方法，包括如下步骤：A、将3mol的2-(3-氯-1,2-二羟基苯基)-3-甲基-1,3-氢化噻嗪-4-酮，700ml质量分数为30％的氯甲基甲醚溶液加入到反应容器中，控制搅拌速度190rpm,控制溶液温度至20℃，加入3mol质量分数为50％的2-甲基-2,4-戊二醇溶液，分3次加入2mol的钌酸钾，继续反应90min；B、降低溶液温度至5℃，分3次加入质量分数为20％碳酸钾溶液，加入时间控制在30min,溶液分层，取出油层，加入质量分数为10％苯磺酸溶液调节pH至6，质量分数为55％六氟代苯溶液抽提5次，质量分数为60％磷酸二甲酯溶液抽提6次，质量分数为70％邻二溴苯溶液洗涤，在质量分数为80％聚丙二醇溶液中重结晶，无水硫酸钙脱水剂脱水，得成品氯美扎酮728.91g，收率89％。实施例2：安定药物氯美扎酮的合成方法，包括如下步骤：A、将3mol的2-(3-氯-1,2-二羟基苯基)-3-甲基-1,3-氢化噻嗪-4-酮，750ml质量分数为33％的氯甲基甲醚溶液加入到反应容器中，控制搅拌速度210rpm,控制溶液温度至25℃，加入3.5mol质量分数为53％的2-甲基-2,4-戊二醇溶液，分5次加入2.5mol钌酸钾，继续反应120min；B、降低溶液温度至7℃，分4次加入质量分数为23％碳酸钾溶液，加入时间控制在35min,溶液分层，取出油层，加入质量分数为12％的苯磺酸溶液调节pH至6.2，质量分数为58％的六氟代苯溶液抽提6次，质量分数为65％磷酸二甲酯溶液抽提7次，质量分数为73％邻二溴苯溶液洗涤，在质量分数为82％聚丙二醇溶液中重结晶，五氧化二磷脱水剂脱水，得成品氯美扎酮753.48g，收率92％。实施例3：安定药物氯美扎酮的合成方法，包括如下步骤：A、将3mol的2-(3-氯-1,2-二羟基苯基)-3-甲基-1,3-氢化噻嗪-4-酮，质量分数为37％的氯甲基甲醚溶液加入到反应容器中，控制搅拌速度220rpm,控制溶液温度至30℃，加入4mol质量分数为58％的2-甲基-2,4-戊二醇溶液，分7次加入3mol的钌酸钾，继续反应130min；B、降低溶液温度至10℃，分5次加入质量分数为26％碳酸钾溶液，加入时间控制在30-40min,溶液分层，取出油层，加入质量分数为15％苯磺酸溶液调节pH至6.5，质量分数为62％六氟代苯溶液抽提7次，质量分数为68％磷酸二甲酯溶液抽提9次，质量分数为76％邻二溴苯溶液洗涤，在质量分数为85％聚丙二醇溶液中重结晶，无水硫酸钙脱水剂脱水，得成品氯美扎酮786.24g，收率96％。对成品氯美扎酮做13CNMR分析，磁场强度50.32MHz，溶剂CDCl3,得分析谱图如图1所示，图2是样品分子的原子序号标注图；分析数据如表1所示。表1分析数据以上实施例所述，仅为本专利技术较佳的具体实施方式，但本专利技术的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
的技术人员在本专利技术揭露的技术范围内，根据本专利技术的技术方案及其专利技术构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.安定药物氯美扎酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：A、将2‑(3‑氯‑1,2‑二羟基苯基)‑3‑甲基‑1,3‑氢化噻嗪‑4‑酮，氯甲基甲醚溶液加入到反应容器中，控制搅拌速度190‑220rpm,控制溶液温度至20‑30℃，加入2‑甲基‑2,4‑戊二醇溶液，分批次加入钌酸钾，继续反应90‑130min；B、降低溶液温度至5‑10℃，分批次加入碳酸钾溶液，加入时间控制在30‑40min,溶液分层，取出油层，加入苯磺酸溶液调节pH至6‑6.5，六氟代苯溶液抽提多次，磷酸二甲酯溶液抽提多次，邻二溴苯溶液洗涤，在聚丙二醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品氯美扎酮。

【技术特征摘要】
1.安定药物氯美扎酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：A、将2-(3-氯-1,2-二羟基苯基)-3-甲基-1,3-氢化噻嗪-4-酮，氯甲基甲醚溶液加入到反应容器中，控制搅拌速度190-220rpm,控制溶液温度至20-30℃，加入2-甲基-2,4-戊二醇溶液，分批次加入钌酸钾，继续反应90-130min；B、降低溶液温度至5-10℃，分批次加入碳酸钾溶液，加入时间控制在30-40min,溶液分层，取出油层，加入苯磺酸溶液调节pH至6-6.5，六氟代苯溶液抽提多次，磷酸二甲酯溶液抽提多次，邻二溴苯溶液洗涤，在聚丙二醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品氯美扎酮。2.根据权利要求1所述安定药物氯美扎酮的合成方法，其特征在于，所述的氯甲基甲醚溶液质量分数为30-37％。3.根据权利要求1所述安定药物氯美扎酮的合成方法，其特征在于，所述的2-甲基-2,4-戊二醇溶液质量分数为50-58％。4.根据权利要求1所述安定药物氯美扎酮的合成方法，其特征在于，所述的碳酸钾溶液质量分数为20-26％。5.根据权利要求1所述安定药物氯美扎酮的合成方法，其特征在于，所述的苯磺酸溶液质量分数为10-15％。6.根据权利要求1所述安定药物氯美扎酮的合成方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭飞，
申请(专利权)人：成都切斯特科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51