本发明专利技术提供了一种新的PD-1抗体或其功能性片段。特别地，本发明专利技术还涉及所述抗体在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了一种新的ro-i抗体或其功能性片段。特别地，本专利技术还涉及所述抗 体在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
技术介绍
T细胞共受体信号是紧密调节免疫反应的重要机制。共信号的细胞表面分子（包 括共刺激和共抑制）可分成两类主要的家族：免疫球蛋白（Ig)超家族与肿瘤坏死因子 (TNF)-肿瘤坏死因子受体（TNFR)超家族。通常T细胞的激活依赖于HLA-I类或II类分子 呈递抗原肽。共受体信号则增加或防止这种激活。例如利用激动剂活化CD28或4-1BB，通过 独特的共刺激途径，可以提高周围淋巴器官中淋巴细胞的启动和成熟，或增强其在机体的 应答效应。免疫激活也可以通过利用拮抗体阻断共抑制信号通路实现，如程序性细胞死亡 蛋白1(PD-1)、B7同系物1(B7-H1，也称为TOL1)通路、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、 B/T淋巴细胞衰减子（BTLA)等通路。这些共抑制信号通路在调控免疫耐受中发挥重要作 用，提供了限制、终止和/或减弱免疫反应的负信号。共刺激受体介导的免疫激活是通过刺 激近膜激酶活化并产生磷酸化级联放大，而共抑制受体如CTLA4,PD1和B/T淋巴细胞衰减 因子（BTLA)则招募磷酸酶扭转免疫活化诱导的磷酸化反应。免疫调节生物制剂可广泛地 用于治疗免疫相关疾病，抑制诸如移植排斥、自身免疫疾病或炎症性疾病等引起的免疫亢 进，或刺激癌症、慢性细菌、病毒感染等免疫机能减退的免疫应答。不同于主流的单克隆抗 体和重组融合蛋白为基础的疗法-既通过中和或消耗靶抗原或靶标阳性细胞，免疫调节生 物制剂主要通过结合并调控宿主免疫细胞表面的信号分子，来调节抗原特异性T细胞受体 (TCR)和B细胞受体（BCR)的信号，从而控制淋巴细胞应答的方向和强度。 ro-i基因在T细胞杂交瘤凋亡时发生上调，被命名为程序细胞死亡蛋白1。 PD-1 (⑶279)表达于活化的T细胞、B细胞，以及活化的骨髓细胞（IshidaY，AgataY， ShibaharaK，HonjoT.EMBOJ. 1992,1 :3887-3895),也表达在活化的巨噬细胞、DC和单核 细胞，但不存在于他们的幼稚细胞（AgataY，etal.Int.Immunol. 1996,8 :765-772;Said EA，etal.NatureMed. 2010,16 :452-459)。这些细胞表面PD-1的表达上调可抑制机体获 得性免疫和先天免疫反应。ro-i胞内结构域包含两个酿氨酸位点，一个为免疫受体酿氨酸 抑制性受体（Ι??Μ)，另一个为免疫受体酪氨酸的开关结构单元（ITSM)。ITSM上酪氨酸的磷 酸化招募酪氨酸磷酸酶SHP2和/或SHP1。这些磷酸酶可对ZAP70、⑶3和PKC去磷酸化，从 而削弱τ细胞的信号。ro-i主要通过G0/G1期阻滞抑制T细胞和B细胞增殖细胞，并抑制 T细胞产生细胞因子。ro-i表达缺失的动物产生各种自身免疫表型，包括自身免疫性心肌 病和狼疮样综合征关节炎和肾炎（Nishimuraetal·Immunity. 1999，H:141-51;Nishimura etal.Science. 2001,291 :319-22)。此外，ro-1也在自身免疫性脑脊髓炎、全身性红斑狼 疮、移植物抗宿主病（GVHD)、I型糖尿病和类风湿性关节炎等中发挥作用（Salamaetal.J ExpMed. 2003,198 :71-78;ProkuninaandAlarcon-Riquelme，HumMolGenet. 1992,13 : R143;Nielsenetal·Lupus. 2004,11 :510)〇 目前报道PD-1 配体有两个，PD-L1/B7H1/CD274 和PD-L2/B7-DC/CD273(Freeman GJ,etal.J.Exp.Med. 2000,192 ： 1027-1034；LatchmanY,etal.NatureImmunol. 2001,2 ： 261-268)。PD-L1在免疫细胞如B细胞、树突状细胞、巨噬细胞和T细胞上低水平表达，并在 细胞活化时表达上调。PD-L1也表达于如血管内皮细胞、心脏、肺、胰脏、肌肉、角质形成细 胞和胎盘等非淋巴器官。PD-L1在非淋巴样组织中的表达揭示，PD-L1可能调节自身反应性 T细胞、B细胞以及外周组织中骨髓细胞的功能，也可能参与靶器官的炎症反应。PD-L1的 表达主要是通过1型和2型干扰素调节，这也是血管内皮细胞和上皮细胞ro-Li水平的主 要调节剂。PD-L1也表达于肿瘤细胞中，并与预后不良密切相关。各种病毒感染可诱导宿 主组织大量表达H)-L1。尽管TO-L2转录产物在非造血组织如心脏、肝脏和胰脏被发现，但 ro-L2/B7-DC在细胞表面的表达仅限于巨噬细胞和树突状细胞，并取决于IFNY和Th2细胞 因子的产生。PD-L1和TO-L2的表达也受到不同刺激的影响。巨噬细胞上的H)-L1由INFY 诱导，而TO-L2则受IL-4调控。类似现象也出现在树突状细胞上。研究揭示ro-Li可能优 先调节Thl应答，而ro-L2则调节Th2细胞应答。PD-L1和ro-L2都可抑制T细胞的增殖、 细胞因子的产生以及β?/β2整合素介导的粘附作用。PD-L2也可触发树突状细胞反向信 号、导致IL-12产生和Τ细胞活化。 PD-L1-PD-1调节轴在人体Τ细胞活化控制与机体免疫耐受维持中发挥关键作用， 也被肿瘤细胞以及病毒在慢性病毒感染所利用（YaoS，ChenL.TrendsMol.Med. 2006,12: 244-246;ZouW，ChenL.NatureRev.Immunol. 2008,8 :467-477)。PD-L1 在多种人体癌症 组织中高度表达（Dongetal，Nat.Med2002,8:787-9)。PD-L1的表达与某些类型恶性肿 瘤的进展和预后不良具有相关性（ThompsonRH，etal·CancerRes. 2006,66:3381-3385)。 PD-L1-PD1通路也已被证实促进T细胞耗竭（ZajacAJ，etal…J.Exp.MecL1998，188: 2205-2213)。肿瘤或病毒引起的H)-L1-PD1通路可通过多种机制来实现宿主免疫监视的逃 逸，包括促进T细胞失活、疲劳、反应迟钝和细胞凋亡，诱导Treg细胞扩增，以及增强肿瘤内 在性抵抗杀伤和凋亡的能力。通过癌细胞介导的ro-ι与ro-Li相互作用导致肿瘤浸润淋 巴细胞减少，T细胞受体介导的T细胞增殖受到抑制，并增加免疫逃逸（Dongetal.J.Mol. Med.2003,81 :281-7；Blanketal.CancerImmunol.Immunother. 2005,54 :307-314 ; Konishietal·Clin.CancerRes. 2004,10:5094-100)。 迄今为止，还没有令人满意的方法可诱导针对癌症患者有效的免疫应答，特异性 阻断ro-Ll-PD-Ι调节轴，提供了在激活抗肿瘤及抗病毒免疫应答的方法，因此，急需开发 设计特异性阻断ro-Ll-PD-Ι调节轴的治疗方法，来克服癌症患者或慢性感染的免疫抑制。
技术实现思路
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【技术保护点】
能够特异性结合PD‑1的抗体，其中所述抗体包含重链和轻链，其中(i)所述重链包含分别具有如SEQ ID NO：7、8和11或者9、10和11所示的氨基酸序列的H‑CDR1、H‑CDR2和H‑CDR3；和(ii)所述轻链包含分别具有如SEQ ID NO：12、13和14所示的氨基酸序列的L‑CDR1、L‑CDR2和L‑CDR3。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘劼，
申请(专利权)人：刘劼，
类型：发明
国别省市：山东;37
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