6-取代二芳基吡啶衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种6-取代二芳基吡啶衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明专利技术还涉及含有式I结构化合物的药物组合物以及提供上述化合物在制备抗HIV药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体设及6-取代二芳基化晚类衍生物及其制备方法 与制药用途。
技术介绍
艾滋病（AID巧是全球威胁人类健康的重大传染性疾病之一，主要病原体是人免 疫缺陷病毒1型化IV-1)。在HIV-I的生命周期中，逆转录病毒（RT)是病毒复制周期中的关 键酶之一，抑制该酶活性可有效地抑制HIV的复制。HIV非核巧类逆转录酶抑制剂（NNRTIs) 由于其高效低毒的优点，成为高效抗逆转录疗法（HAART)疗法的重要组成部分。尽管如此， NNRTIs易产生耐药的缺陷严重限制了它在临床上的长期应用。因此研发广谱高效抗耐药的 新型NNRTIs类抗艾滋病毒药物仍是当前一项迫切的科研任务。 在HIV-lNNRTIs中，二芳基喀晚（dia巧Ipyrimidine，DAPY)类有较强的抗病毒活 性并且对耐药突变株有较好的抑制作用，其中属于该类的药物依曲韦林巧travirine)和 利匹韦林巧ilpivirine)分别于2008和2010年上市。另外，吗I噪芳讽类（IA巧化合物（代 表性化合物L737，126、7e)与二芳基喀晚类化合物有相似的药效团模型和结合构象。目前， 对吗I噪芳讽类化合物的结构优化主要集中在吗I噪环2位的取代酷胺，本专利技术基于二芳基喀 晚类和吗I噪芳讽类化合物相似的药效团模型和构象，采用分子杂合和电子等排药物设计策 略，设计合成了一系列祀向于NNRTIs结合位点"进入通道"的二芳基化晚类化合物，此类化 合物现有技术中未见相关报道。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了6-取代二芳基化晚衍生物及其制备方法。本 专利技术还提供了上述化合物作为HIV-I非核巧类逆转录酶抑制剂的活性筛选结果及其应用。 本专利技术的技术方案如下： 一 .6-取代二芳基化晚衍生物 本专利技术设及的6-取代二芳基化晚衍生物，具有如下通式I所示的结构： 其中，Ri为CH3、CN或氯基乙締基；[001引X为0或畑；NHR2为不同链长度的烷基胺、含饱和杂环的胺、含芳香杂环的胺、氨基酸或憐酸醋 基取代的胺。 根据本专利技术优选的，通式I中，Ri为CH3或CN;X为0;饥取2为NN-二甲基乙二胺、 4-(2-胺乙基）吗嘟、环丙基甲基胺、2-甲氧基乙胺、丙締胺、环丙胺、四氨慷胺、3-氨基丙 腊、4-N- (2-胺乙基）-赃嗦或氨基乙醒缩二甲醇。 进一步优选的，6-取代二芳基化晚衍生物是具有下列结构的化合物之一：[001引表1.化合物Y-5,Ia~Im,IIa~IIm的结构式 二.6-取代二芳基化晚衍生物的制备方法 6-取代二芳基化晚衍生物的制备方法，步骤如下：W2, 6-二氯化晚（Y-I)为初始 原料，首先在S氣乙酸中经过氧化氨氧化得到2, 6-二氯化晚氮氧化物（Y-2)粗品，然后Y-2 经=氯氧憐氯化得=氯化晚灯-3)，=氯化晚与不同取代基取代的苯酪（胺）发生亲核取 代生成中间体2, 6-二氯-4-S取代苯酪（胺）基化晚（Y-4);接着，W二氧六环做溶剂，在 醋酸钮、4, 5-双二苯基麟-9, 9-二甲基氧杂蔥、碳酸飽的条件下，Y-4与4-氨基苯甲腊发生 C-N偶联反应得到关键中间体Y-5,最后Y-5与不同取代的胺发生偶联得到目标产物6-取 代二芳基化晚衍生物。[002引合成路线如下： 试剂及条件：（i) 30 % (g/w)过氧化氨，S氣乙酸，回流；（ii)S氯氧憐，回流； (iii)取代苯酪或苯胺，碳酸钟，二甲基甲酯胺，N2,60°C;(iv)4-氨基苯甲腊，醋酸钮， 4, 5-双二苯基麟-9, 9-二甲基氧杂蔥，碳酸飽，氮气，1，4-二氧六环，90°C;(V)NHR2,S(二 亚苄基丙酬）二钮，4, 5-双二苯基麟-9, 9-二甲基氧杂蔥，碳酸飽，氮气，1,4-二氧六环， 回流。[002引 Ri、NHR2、X同上述通式I所示。 所述的取代苯酪为均S甲基苯酪、2, 6-二甲基-4-氯基苯酪或2, 6-二甲基-4-氯 基乙締基苯酪； 所述的取代苯胺为均S甲基苯胺、2, 6-二甲基-4-氯基苯胺或2, 6-二甲基-4-氯 基乙締基苯胺。 本专利技术所述的6-取代二芳基化晚衍生物的制备方法，具体制备步骤如下：[002引 （1)将2,6-二氯化晚（10. 0g，0. 067m0U溶于；氣乙酸中，加入30%的过氧化氨 溶液（25mL)，回流化，反应结束后加入饱和硫代硫酸钢溶液除去剩余的过氧化氨，减压浓 缩至反应液剩余10血左右，然后倒入50血水中，过滤得固体，主要为未反应的2, 6-二氯化 晚；滤液NazCOs调节抑为8~9过滤得2, 6-二氯化晚氮氧化物（Y-2)粗品；(2)中间体Y-2 (8. 20g，0. 050mol)溶于S氯氧憐（30血），回流地。反应结束后反 应液减压浓缩，残液倾入冰水溶液中，乙酸乙醋萃取=次，合并有机相，无水硫酸钢干燥，干 法上样；乙酸乙醋：石油酸柱层析，分得白色针状结晶S氯化晚（Y-3); (3)=取代苯酪或=取代苯胺溶于DMF，加入碳酸钟，室溫揽拌15min，加入=氯化 晚，氮气条件下油浴加热；反应结束后减压蒸干，加入水，乙酸乙醋萃取，有机相干燥过滤， 蒸干，乙酸乙醋-石油酸60-90重结晶得中间体2, 6-二氯-4-S取代苯酪（胺）基化晚 (Y-4)； (4)中间体Y-4溶于二氧六环，加入4-氨基苯甲腊、醋酸钮、4, 5-双二苯基 麟-9, 9-二甲基氧杂蔥、碳酸飽适量，氮气保护下加热反应；反应结束后，娃藻±过滤，旋蒸 拌样，乙酸乙醋：石油酸60-90柱层析得目标化合物Y-5 ; (5)将不同NHR2和中间体Y-5溶于二氧六环，然后加入S(二亚苄基丙酬）二 钮，4, 5-双二苯基麟-9, 9-二甲基氧杂蔥W及碳酸飽适量，在氮气保护下加热回流；反应结 束后娃藻±过滤，硅胶拌样蒸干，乙酸乙醋：石油酸柱层析得产物，然后乙酸乙醋-石油酸 60-90重结晶得目标化合物。 6-取代二芳基化晚衍生物的应用 本专利技术公开了 6-取代二芳基化晚衍生物抗HIV活性筛选结果（野生株和突变株） 及其作为抗HIV-I抑制剂的应用。通过实验证明本专利技术的6-取代二芳基化晚衍生物可作 为经典的HIV-I非核巧类抑制剂应用。具体地说，可W作为HIV-I抑制剂用于制备抗艾滋 病药物。因此，本专利技术还提供6-取代二芳基化晚衍生物在制备抗HIV的药物中的应用。 四.6-取代二芳基化晚衍生物的抗HIV-I(IIIe)及耐药毒株活性和毒性实验 对上述新合成的22个化合物（化合物的结构式见表1)进行抗HIV-I野生型 (IIIb)、K103N+Y181C(RES056)、F227L+V106A、L100I、K103N、E138K、Y181C、Y18化耐药突变 型和HIV-2(R0D)活性筛选。它们的抗HIV-I活性和毒性数据列于表2、3中，活性测试中W 奈韦拉平（NVP)、齐多夫定（AZT)、拉夫米定（3TC)、依法韦伦巧FV)、地拉韦定值LV)和依曲 韦林巧TV)为阳性对照。 由表2看出新合成的化合物均呈现出较好的抗野生型HIV活性，其抗野生型HIV-I 的活性ECw值在0. 035yM~1. 99yM范围内，几乎有一半的化合物在细胞试验中抗病毒活 性强于NVP。值得注意的是，化合物If巧Csd= 35nM)，Ia(EC本文档来自技高网...

【技术保护点】
6‑取代二芳基吡啶衍生物，其特征在于是具有如下通式I所示的结构：其中，R1为CH3、CN或氰基乙烯基；X为O或NH；NHR2为不同链长度的烷基胺、含饱和杂环的胺、含芳香杂环的胺、氨基酸或磷酸酯基取代的胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，杨佳沛，展鹏，康东伟，卢雪怡，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37