新型磺酰胺TRPA1受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术公开了式(I)化合物。式(I)化合物为TRPA1拮抗剂，在作为药物组合物的活性成分，通过抑制TRPA1受体治疗疼痛和改善其他病情时十分有效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型磺酰胺TRPA1受体拮抗剂专利
本专利技术涉及TRPA1拮抗剂，其特征在于新型磺酰胺或环丙基磺酰胺基团，如果可能，还涉及其可药用盐及含有它们的配方。本专利技术的药物组合物在通过抑制TRPA1受体治疗疼痛、肺部疾病和改善其他病情时十分有效。专利技术背景TRPA1(ANKTM1，p120)是一种非选择性阳离子通道，属于瞬时感受器电位(TRP)超家族成员之一。TRPA1被首次确认为培养的人肺成纤维细胞中的转化敏感mRNA(Jaquemaretal.，J.Bio.Chem.，1999，274，7325-7333)。后续研究结果表明TRPA1在背根感觉神经元、三叉神经和结神经节以及内耳毛细胞中亦高度表达(Storyetal.，Cell，2003，112，819-829；Coreyetal.，Nature，2004，432，23730；Nagataetal.，JNeurosci.，2005，25，4052-4061；Diogenesetal.，J.Dent.Res.，2007，86，550-555)。在感觉神经元中，TRPA1在其与肽能伤害感受器(如TRPV1、CGRP和P物质)共定位的小直径神经元中表达最为丰富(Storyetal.，supra；Bautistaetal.，PNAS，2005，102，12248-12252；Nagataetal.，J.Neurosci.，2005，25，4052-4061；Diogenesetal.，J.Dent.Res.，2007，86，550-555)。TRPA1在小直径伤害感受器中表达这一发现表明该通道可能与痛觉有关。的确，大量其他观察结果都支持该推测。例如，通过炎症介质(如NGF)(Diogenesetal.，J.Dent.Res.，2007，86，550-555)和随之而来的神经损伤或炎症提高TRPA1表达(Obataetal.，J.Clin.Invest.2005，115，2393-2401；Fredericketal.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2007，358，1058-1064)。缓激肽是一种在损伤和炎症部位释放的强力的产生疼痛的肽，通过G蛋白耦合BK2受体激活TRPA1(Bandelletal.，Neuron，2004，41，849-857)。此外，在动物和人类体内，TRPA1可由一系列本身引起疼痛的刺激性化合物激活，比如，芥子油(AITC)、肉桂醛、丙烯醛、大蒜素和福尔马林(Bandelletal.，supra；Nameretal.，Neuroreport，2005，16，955-959；Bautistaetal.，Cell，2006，124，1269-1282；Fujitaetal.，Br.J.Pharmacol，2007，151，153-160；McNamaraetal.，PNAS，2007，104，13525-13530)。最后，TRPA1也可能由寒毒(Bandelletal.，Neuron，2004，41，849-857；Jordtetal.，Nature，2004，427，260-265；Nagataetal.，J.Neurosci.，2005，25，4052-4061)和反义寡核苷酸抑制发炎以及神经损伤的鞘内给药激活，包括冷触诱发痛(Obataetal.，J.Clin.Invest.，2005，115，2393-2401)。同样的，在TRPA1-/-小鼠中，消除了芥子油和缓激肽诱导的急性疼痛及痛觉过敏(Bautistaetal.，supra；Kwanetal.，Neuron，2006，50，277-289)。TRPA1受体还可在呼吸道疾病中发挥作用。烟雾凝聚物(CSE)治疗会使流入TRPA1-转染细胞的Ca2+增加，并促进离体豚鼠呼吸道组织释放神经肽。此外，在TRPA1-缺陷小鼠中，消除了CSE对Ca2+流入背根神经节细胞的影响。上述资料表明TRPA1在CSE诱导疾病的发病机制中扮演某种角色，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)(Andreetal.，J.Clin.Invest.，2008，118，2574-2582)。最新资料突出了TRPA1通道在小鼠哮喘模型的炎症和支气管高反应性中的作用。其他研究提供了证据证明豚鼠和人类志愿者吸入TRPA1刺激剂会引起咳嗽反射。(FacchinettietPatacchini，TheOpenDrugDiscoveryJ.2010，2，71-80)。TRPA1拮抗剂可能会成为治疗COPD、哮喘和慢性咳嗽的新型药物。同样还在膀胱和尿路上皮、尿路上皮的上皮组织和神经纤维、分支尿路上皮细胞空间、肌肉层及周围血管中发现了TRPA1(Duetal.，Urology，2008，72，450-455；Andradeetal.，Biochem.Pharmacol.，2006，72，104-114；Gratzkeetal.，Eur.Urology，2008，Apr30e-pub；Strengetal.，Eur.Urology，2008，53，391-400)。在患有膀胱出口梗阻的患者的膀胱粘膜中TRPA1表达提高(Duetal.，Urology，2008，72，450-455)。激活TRPA1会增加排尿频率并减少尿量(Strengetal.，supra)。在膀胱中，由环磷酰胺活性代谢产物(例如丙烯醛)激活TRPA1可能是引起膀胱炎的病因，有时还有化疗药物的使用(Bautistaetal.，supra)。TRPA1还会在结肠传入神经中表达，在实验性结肠炎诱导后，表达升高；TRPA1反义寡核苷酸会抑制结肠炎诱发痛觉过敏导致的结肠扩张(Yangetal.，NeurosciLett.，2008，440，237-241)。上述资料表明TRPA1在内脏痛和功能紊乱(如不稳定膀胱、尿失禁、膀胱炎和结肠炎)的发病机制中扮演着某种角色。专利技术说明本专利技术涉及式(I)TRPA1抑制剂其中：Ar1i)0、1、2或3取代基Ra取代苯基；或者ii)一个或两个取代基Ra选择性地取代5-或6-元单杂环化合物；其中每个Ra均为独立卤素原子、-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-CN，-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)C1-4烷基或-CO2H；Ar2为：i)0、1、2或3取代基Rb取代苯基；其中每个Rb均为独立卤素原子，-C1-4烷基、-C(O)NRcRd、-OC1-4烷基、-OC0-4烷基CF3、-CN、-CF3、-OCF2H、-NO2、-NRcRd、-S(O)0-2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、S(O)(O)NH2、-(CH2)0-2-吗啉基、哌啶-1-基、哌嗪基，该哌嗪基可被甲基或相邻碳原子上的两个Rb取代基选择性地取代组合形成-O(CH2)1-2O-；ii)0、1或2取代基Re取代吡啶基；其中每个Re从卤素原子中独立选择，-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-CF3、-NRcRd或4-吗啉基；或iii)1取代基Rf选择性地取代9-11-元二环杂环化合物；其中Rf为-C1-4烷基；Rc和Rd均从H或-C1-4烷基中独立选择；R1为卤素原子选择性取代H、C1-4烷基-O-C1-4烷基或C1-4烷基；R2、R3、R4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物其中：Ar1为：i)被0、1、2或3个取代基Ra取代的苯基；或者ii)5或6元单环芳族杂环，其任选地被一个或两个取代基Ra取代；其中每个Ra独立地为卤素、‑C1‑4烷基、‑OC1‑4烷基、‑CN、‑CF3、‑OCF3、‑NO2、‑C(O)C1‑4烷基或‑CO2H；Ar2为：i)被0、1、2或3个取代基Rb取代的苯基；其中每个Rb独立地为卤素，‑C1‑4烷基、‑C(O)NRcRd、‑OC1‑4烷基、‑OC0‑4烷基CF3、‑CN、‑CF3、‑OCF2H、‑NO2、‑NRcRd、‑S(O)0‑2C1‑4烷基、‑C(O)C1‑4烷基、S(O)(O)NH2、‑(CH2)0‑2‑吗啉基、哌啶‑1‑基、哌嗪基，所述哌嗪基任选地被甲基取代，或者相邻碳原子上的两个Rb取代基一起形成‑O(CH2)1‑2O‑；ii)被0、1或2个取代基Re取代的吡啶基；其中每个Re独立地选自卤素、‑C1‑4烷基、‑OC1‑4烷基、‑CF3、‑NRcRd或4‑吗啉基；或iii)任选地被1个取代基Rf取代的9‑11元二环芳族杂环；其中Rf为‑C1‑4烷基；Rc和Rd各自独立地选自H或‑C1‑4烷基；R1为H、C1‑4烷基‑O‑C1‑4烷基，或任选地被卤素取代的C1‑4烷基；R2、R3、R4和R5各自独立地是H、卤素或‑C1‑4烷基；n为0或1，条件是当n为1时，C1和C2之间的键为单键，并且当n为0时，C1和C2之间的键为双键；每个Y1、Y2和Y3独立地为CH或N；R6为i)H、‑C1‑4烷基、‑CF3、‑ORz或‑NRhRi；其中Rh选自：a)H、‑C0‑4烷基CF3、‑C1‑4烷基‑N(CH3)2、饱和C3‑7环烷基或‑C1‑4烷基‑单环杂芳基环；b)任选地被OH取代的‑C1‑5烷基；c)‑C1‑4烷基‑杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被‑C1‑4烷基取代；或者d)‑C0‑4烷基‑苯基，所述苯基任选地被一个或两个Rj部分取代；其中每个Rj独立地为卤素、‑OC1‑4烷基；Rz为‑C1‑4烷基、‑C1‑4烷基CF3或‑C1‑4烷基‑杂环烷基；ii)1‑吡咯烷基，其任选地被选自由以下各项组成的组中的部分取代：‑NRkRi和‑C1‑4烷基，所述‑C1‑4烷基任选地被‑OH取代；iii)1‑哌啶基，其任选地被‑C1‑4烷基、‑C(O)NH2、‑CO2C1‑4烷基或‑C0‑4烷基‑苯基取代；iv)哌嗪基，其任选地被‑C1‑5烷基、‑OC1‑4烷基、‑C0‑4烷基吡啶基、‑C0‑4烷基‑1‑甲基‑哌啶‑4‑基、‑C0‑4烷基NRkRi或‑C0‑4烷基‑苯基，所述苯基任选地被一个或两个RT取代基取代；其中每个RT取代基选自由以下各项组成的组：卤素、‑OCF3、‑C1‑4烷基、‑OC1‑4烷基、‑CO2C1‑4烷基、‑C(O)C1‑4烷基和‑C0‑4烷基NRkRi，或相邻碳原子上的两个RT取代基一起形成‑O(CH2)1‑2O‑；v)苯基，其任选地被卤素、‑CF3、‑OCF3取代；vi)吡啶基；vii)吗啉‑基；Rk为H、‑C1‑4烷基或‑C(O)1‑2C1‑4烷基；Ri为H或C1‑4烷基；其N‑氧化物、异构体、对映异构体、外消旋混合物及药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.06 EP 13158046.61.一种式(I)的化合物其中：Y1、Y2为CH，并且Y3为N或CH；Ar1为：i)被一个取代基Ra取代的苯基；其中Ra为卤素或-C1-4烷基；ii)噻吩基环，其任选地被一个取代基Ra取代；其中Ra为卤素；Ar2为：i)被1个取代基Rb取代的苯基；其中Rb为-OC0-4烷基CF3；R1为H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；R2、R3、R4和R5各自独立地是H或-C1-4烷基；n为0或1，条件是当n为1时，C1和C2之间的键为单键，并且当n为0时，C1和C2之间的键为双键；R6为：i)H；ii)1-吡咯烷基；iii)任选地被-CF3或-OCF3取代的苯基；iv)吗啉-基；其对映异构体、外消旋混合物及药用盐。2.根据权利要求1的化合物，其为式(IA)其对映异构体、外消旋混合物及药用盐。3.根据权利要求1的化合物，其为式(IB)其对映异构体、外消旋混合物及药用盐。4.根据权利要求1-3的化合物，其中每个Y1、Y2为CH，并且Y3为N。5.根据权利要求1-3的化合物，其中每个Y1、Y2和Y3为CH。6.化合物，其选自：2-[乙基-(4-氟苯基)磺酰基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(4-氟苯基)磺酰基-甲基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(4-氟苯基)磺酰基-乙基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(4-氯苯基)磺酰基-甲基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(4-氯苯基)磺酰基-乙基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-(甲基(对甲苯磺酰)氨基)-N-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基-乙基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[乙基-(4-氟苯基)磺酰基-氨基]-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(4-氯苯基)磺酰基-甲基-氨基]-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(4-氯苯基)磺酰基-乙基-氨基]-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[乙基-(4-氟苯基)磺酰基-氨基]-N-[[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基-乙基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(4-氯苯基)磺酰基-甲基-氨基]-N-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(4-氯苯基)磺酰基-乙基-氨基]-N-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基-乙基-氨基]-N-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(4-氯苯基)磺酰基-甲基-氨基]-N-[[2-吗啉基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[(4-氯苯基)磺酰基-乙基-氨基]-N-[[2-吗啉基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；2-[乙基-(4-氟苯基)磺酰基-氨基]-N-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙-2-烯酰胺；N-[[2,6-双[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]-2-[(4-氯苯基)磺酰基-乙基-氨基]丙-2-烯酰胺；N-[[2,6-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]-2-[(4-氯苯基)磺酰基-甲基-氨基]丙-2-烯酰胺；(Z)-2-[(4-氟苯基)磺酰基-甲基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丁-2-烯酰胺；(Z)-2-[乙基-(4-氟苯基)磺酰基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丁-2-烯酰胺；(Z)-2-[(4-氯苯基)磺酰基-甲基-氨基]-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]丁-2-烯酰胺；(Z)-2-[(4-氯苯基)磺酰基-乙基-氨基]-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]丁-2-烯酰胺；1-[乙基-(4-氟苯基)磺酰基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]环丙烷甲酰胺；1-[乙基-(4-氟苯基)磺酰基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]环丙烷甲酰胺；1-[(4-氯苯基)磺酰基-乙基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]环丙烷甲酰胺；1-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基-乙基-氨基]-N-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]环丙烷甲酰胺；1-[乙基-(4-氟苯基)磺酰基-氨基]-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]环丙烷甲酰胺；1-[(4-氯苯基)磺酰基-乙基-氨基]-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]环丙烷甲酰胺；1-[乙基-(4-氟苯基)磺酰基-氨基]-N-[[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]甲基]环丙烷甲酰胺；1-[(4-氟苯基)磺酰基氨基]-N-[[2-吡咯烷-1-基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]环丙烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰切斯卡·弗鲁塔罗洛，玛丽亚·焦万纳·帕瓦尼，塞雷娜·本奇文尼，拉法埃莱·加蒂，莫罗·纳波莱塔诺，
申请(专利权)人：阿里奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB