本发明专利技术公开了一种口服胸腺五肽制剂及其制备方法，该制剂的原料包括胸腺五肽、海藻酸钠、氯化钙、聚乙二醇、吸收促进剂和酶抑制剂。本发明专利技术还提供一种对应的口服胸腺五肽制剂的制备方法。本发明专利技术将胸腺五肽制备成胸腺五肽微球，提高了的生物稳定性，能较好的抵抗胃酸和酶的降解作用，可以口服给药，避免了长期频繁注射给患者带来的痛苦与不便，具有很好的临床应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，尤其涉及。
技术介绍
胸腺五肽（thymopentin，TP-5)是人工合成的五肽，由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨 酸、结I氨酸、酪氨酸五种氨基酸组成。胸腺五肽与胸腺生成素 Π (Thymopoietin II，TP-II) 的免疫活性中心的五肽片段（第32-36位氨基酸）相同，具有与胸腺生成素 II相同的全部 生理功能，具有免疫双向调节作用。临床上胸腺五肽主要用于治疗慢性肝炎、各种原发性或 继发性Τ细胞缺陷疾病、某些自身免疫性疾病、各种细胞免疫功能低下的疾病以及恶性肿 瘤的辅助治疗等。 胸腺五肽是肽类药物，易被胃酸和胃肠道的蛋白酶降解，口服无效，因此，胸腺五 肽目前临床给药的主要途径为静脉或皮下注射。胸腺五肽在血液中易被蛋白酶和氨肽酶降 解为氨基酸，半衰期只有大约30秒，需要每日或隔日给药，长期频繁的注射给患者带来很 多痛苦和不便，依从性差，并且还会产生许多不良反应。 海藻酸（Alginic acid)是从褐藻中提取的一种酸性多糖，是由β-D-甘露醛酸 (M)和α-L-古罗糖醛酸（G)组成的线形高分子化合物，其分子中含有自由的羧基和羟基， 能与多价金属离子反应形成难溶性凝胶，比如与钙形成的海藻酸钙，适于包埋蛋白质、酶与 细胞等活性物质，具有良好的生物相容性与生物粘附性，可作为口服药物缓（控）释制剂载 体，可防止胃酸和酶对药物的降解作用，提高多肽蛋白质类药物的稳定性，有效促进多肽蛋 白质类药物的肠道吸收，提高药物的生物利用度。 口服给药依从性好，是目前最理想的非注射途径，因此，研制一种新型的口服胸腺 五肽制剂具有极大的临床应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种口服胸腺五肽制剂，口服胸腺五肽制剂能较好的抵抗 胃酸和酶的降解作用，可以口服给药，避免了长期频繁注射给患者带来的痛苦与不便。 为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：提供一种口服胸腺五肽制剂，其中，将 胸腺五肽和聚乙二醇加入海藻酸钠溶液中搅拌混匀，将混合液滴入氯化钙溶液中后获得的 胸腺五肽微球加入吸收促进剂、酶抑制剂制备而成；所述胸腺五肽、聚乙二醇和海藻酸钠的 重量比为1 :1~10 :5~20。 本专利技术的另一目的在于提供一种口服胸腺五肽制剂的制备方法，包括以下步骤： (1)配制浓度为10~30mg/ml海藻酸钠溶液； (2)称取胸腺五肽和聚乙二醇加入海藻酸钠溶液中，搅拌，使其充分混匀，获得混 合液；胸腺五肽、聚乙二醇和海藻酸钠的重量比为1 :1~10 :5~20 ; (3)将步骤（2)中获得的混合液滴入浓度为10~50mg/ml氯化钙溶液中，混合液 与氯化钙溶液的体积比为1 :20~100,轻微搅拌1~5h后，过滤，将形成的微球用蒸馏水 洗涤后，加入浓度为3%甘露醇水溶液重新分散，置于零下20~30°C下预冻24h，再经过真 空冷冻干燥24~48h即得胸腺五肽微球； (4)将步骤（3)中获得胸腺五肽微球加入吸收促进剂、酶抑制剂和常规辅料，采用 常规方法制成片剂、胶囊剂、小丸剂、微丸剂、粉剂、干混悬剂、混悬剂。 所述的聚乙二醇为PEG3350、PEG4000、PEG6000，有利于胸腺五肽微球的均一形成， 避免载药不均匀，增加胸腺五肽的稳定性，并促进其吸收。【具体实施方式】 实施例1 称取2g海藻酸钠、0. 4g胸腺五肽、lg PEG3350,分别用蒸馏水溶解后，混合搅拌均 匀，定容100ml。将100ml混合液在搅拌条件下滴入浓度为20mg/ml的氯化钙溶液中，反应 lh后，过滤，收集微球，蒸馏水洗涤后，用浓度为3%的甘露醇溶液重悬，置于零下20°C预冻 24h，经过真空冷冻干燥48h即得胸腺五肽微球；加入脱氧胆酸钠60mg，抑肽酶10mg，采用常 规方法制成散剂。 实施例2 称取lg海藻酸钠、0. lg胸腺五肽、0. 5g PEG4000,分别用蒸馏水溶解后，混合搅拌 均勾，定容l〇〇ml。将100ml混合液在搅拌条件下滴入浓度为15mg/ml的氯化|丐溶液中，反 应0. 5h后，过滤，收集微球，蒸馏水洗涤后，用浓度为3%的甘露醇溶液重悬，置于零下30 °C 预冻24h，经过真空冷冻干燥48h即得胸腺五肽微球；加入脱氧胆酸钠60mg，抑肽酶10mg， 采用常规方法制成胶囊剂。 实施例3 称取2g海藻酸钠、0. lg胸腺五肽、lg PEG6000,分别用蒸馏水溶解后，混合搅拌均 匀，定容100ml。将100ml混合液在搅拌条件下滴入浓度为25mg/ml的氯化钙溶液中，反应 2h后，过滤，收集微球，蒸馏水洗涤后，用浓度为3%的甘露醇溶液重悬，置于零下20°C预冻 24h，经过真空冷冻干燥48h即得胸腺五肽微球；加入脱氧胆酸钠60mg，抑肽酶10mg，采用常 规方法制成片剂。 口服胸腺五肽的初步药效学实验观察 以上述实施例1所制成的口服胸腺五肽散剂，进行二硝基氟苯诱导小鼠迟发型变 态反应的影响实验和环磷酰胺致小鼠免疫功能低下的影响实验。具体如下： (1) 口服胸腺五肽（TP-5)对二硝基氟苯诱导小鼠迟发型变态反应的影响 实验目的：研究口服TP-5制剂对二硝基氟苯（DNFB)诱导的小鼠迟发型变态反应 的影响，考察其对特异性细胞免疫功能的调节作用。 实验动物及试剂：昆明小鼠，雄性，18~22g，按体重随机分组，每组10只。 D. 2, 4-二硝基氟苯（DNFB)溶液DNFB50mg，加入新鲜配制的丙酮麻油溶液（丙酮：麻油=1 : 1) 5ml，混勾备用。 实验方法：小鼠随机分为对照组、模型组、空白对照样品组、口服TP-5制剂组 (5mg/kg ;10mg/kg ;20mg/kg)和TP-5针剂组（皮下lmg/kg)。空白对照样品组和口服TP-5 制剂组隔天口服给药，共给药7次。TP-5针剂组皮下注射，隔天给药，共给药7次。除对照组 外，各组小鼠在给药2天后，刮去腹部的毛，面积约3 X 3cm2大小，均匀涂抹DNFB溶液50 μ 1 致敏，次日强化一次。于致敏后第5日，各组小鼠左耳均匀涂抹DNFB溶液10 μ 1进行攻击。 24小时后处死动物，剪下双耳，用直径为8_的不锈钢铳子冲下左右耳片，分别称重，以左 右耳片重量之差作为肿胀程度。同时取小鼠胸腺及脾脏称重，分别以小鼠每l〇g体重的脾 重（mg)和胸腺重（mg)作为脾脏指数和胸腺指数，统计各组的差别。 结果：口服TP-5制剂在10mg/kg和20mg/kg剂量下口服给药对DNFB诱导的小鼠 耳肿胀有明显的增强作用，其增加率分别为115. 2%和57. 6%。空白对照样品对小鼠耳肿 胀无影响。提示口服TP-5制剂具有明显增强细胞免疫功能的作用。 表1. 口服TP-5制剂对DNFB诱导的小鼠迟发型变态反应的作用（η = 10,1土SD ) Ρ〈0. 001，与对照组比较。 Ρ〈0· 05，Ρ〈0· 01，与模型组比较。 (2) 口服胸腺五肽（ΤΡ-5)制剂对环磷酰胺致小鼠免疫功能低下的影响 实验目的：考察口服ΤΡ-5制剂对环磷酰胺致小鼠免疫功能低下的影响，评价其免 疫调节作用。 实验动物：昆明种小鼠，雄性，16~18g，按体重随机分组，每组10只。 实验方法：将小鼠随机分为口服TP-5制剂组（5mg/kg ; 10mg/kg ;20mg/kg)、TP-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种口服胸腺五肽制剂，其特征在于：将胸腺五肽和聚乙二醇加入海藻酸钠溶液中搅拌混匀，将混合液滴入氯化钙溶液中后获得的胸腺五肽微球加入吸收促进剂、酶抑制剂制备而成；所述胸腺五肽、聚乙二醇和海藻酸钠的重量比为1：1～10：5～20。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邓柳红，张春发，杨卫帆，张耀之，易小平，王胜，
申请(专利权)人：海南森瑞谱生命科学药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：海南;66
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