一种顺铂脂质体制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种顺铂脂质体制剂及其制备方法和应用。本发明专利技术技术方案通过改良的配方和工艺使得该顺铂脂质体能提高顺铂药物的生物利用度，延长药物在体内的滞留时间，并可使顺铂浓集于癌变器官，不仅可以减少用药剂量，增强疗效，而且可以降低药物的毒副作用，适用于多种肿瘤疾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种顺钼脂质体制剂及其制备方法和应 用。
技术介绍
顺钼（顺氯氨钼，DDP)最早于1844年制得，直到1967年，美国密执安州大学教授 Rosenberg等人才发现其顺式异构有抗癌作用，并于1969年应用于临床，1978年在美国上 市。 顺钼是第1个钼类药物，顺钼为重金属钼的络合物，在中心原子钼的四周有2个氯 原子和2个氨分子，具有双官能团烷化剂的性质。在人体内，氯可被水解下来，形成活泼的 带正电的水化分子，然后与核酸和蛋白质反应，引起DNA链间或链内交联，或形成DNA与蛋 白质的交联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，且作用较 强而持久。 顺钼的抗癌谱较广，为细胞周期非特异性药物，静注后迅速广泛分布于肝、肾、前 列腺、膀胱、卵巢、亦可到达胸腹腔，极少通过血脑屏障，在人体内主要通过肾脏排泄。DDP是 目前肿瘤化疗的主要药物，对睾丸癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、小细胞肺癌和非小细 胞肺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤和软组织肉瘤有较好疗效。 顺钼具有以下特点：（1)抗癌谱广，抗癌作用强，抗癌活性高；（2)毒副作用，主要 是肾毒性和恶心、呕吐，毒性谱与其他抗癌药物有不同之处，因此易与其他抗癌药物配伍， 包括与其他钼类抗癌药物配伍；（3)与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性，有利于临床的联合 用药。 顺钼的抗肿瘤药效确定，效果较好，临床应用较为广泛。但是，在杀伤肿瘤细胞同 时，对人体正常细胞也造成很大伤害，毒性反应较为严重。其主要的毒性反应包括肾毒性、 消化道毒性、骨髓抑制神经毒性和耳毒性等，在很多情况下，毒性反应严重时可导致治疗中 断。 为了在保证疗效的基础上，最大限度地降低顺钼的毒副作用，科学家们试图通过 改变药物靶向输送的方式，提高药物治疗效果，缓解顺钼的毒副作用。 研究显示，脂质体包裹抗癌药物能显著减轻药物的毒副作用，提高药物的治疗指 数。目前已上市的抗癌脂质体制剂有：阿霉素脂质体、顺钼脂质体、柔红霉素脂质体、紫杉醇 脂质体等。将顺钼制成靶向制剂，提高药物在肿瘤部位的浓度，降低血液及其他组织中药物 的浓度，不仅可提高疗效，还可降低其全身毒副作用。脂质体具有类细胞结构，毒性低，无免 疫原性，并具有被动靶向性，特别适合于作为抗癌化疗药物的靶向给药。将顺钼开发为脂质 体制剂，具有广阔的应用前景，近几十年来一直是医药工作者关注的焦点。自20世纪80年 代初，国外已进行了其脂质体研究，动物实验证实，顺钼脂质体制剂能够提高抗肿瘤作用， 并显著降低其毒副作用，并且有1期临床试验表明，顺钼脂质体可提高疗效，降低毒性作用 (Boulikas, Clinical overview on lipoplatinTM:a successful liposomal formulation of cisplatin.Expert Opinion on Investigational Drugs, 18(8)，1197-1218,2009)〇 虽然目前对钼类药物脂质体的研究较多，但其效果均不是很理想，主要存在包封率低、药 物易泄露以及部分顺钼包裹在脂质体内失活或无法释放等问题（Meric, Rixe, Khayat. Metastatic malignant melanoma. Drugs Today(Barc), 2003, 39(S_C) :17.)。因此，提高顺 钼脂质体的稳定性及包封率成为实现顺钼脂质体应用于临床的关键。 本专利技术采用特殊配方，及特殊制备工艺制备全新顺钼脂质体。结果表明，该脂质体 载药量高，体外稳定性好。动物实验表明，该脂质体药效较游离顺钼强，动物给药后显著延 长了存活时间，在肿瘤部位的药物浓度显著高于其他身体器官，安全性好。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的是提供一种具有较高载药量的顺钼脂 质体制剂及其较为简单易行的制备方法，进一步，提供了该制剂的应用。 -种顺钼脂质体制剂，由以下原料制备而成：顺钼、蛋黄卵磷脂、胆固醇、油酸、吐 温-80、氢氧化钠和水； 其中，顺钼、蛋黄卵磷脂、胆固醇、油酸、吐温-80的重量份配比如下： 顺钼：蛋黄卵磷脂：胆固醇：油酸：吐温-80 = (20-40) : (40-70) : (8-15): (10-35) ：(4-8)； 优选重量份配比为，顺钼：蛋黄卵磷脂：胆固醇：油酸：吐温-80 = (30-40): (50-68) :(10-12) :(16-31) ：(6-7)； 最优重量份配比为， 顺钼：蛋黄卵磷脂：胆固醇：油酸：吐温-80 = 37. 5 :50 :12 :31 :7或者 顺钼：蛋黄卵磷脂：胆固醇：油酸：吐温-80 = 37. 5 :68 :10 :16 :6 ; 其中，氢氧化钠用量为油酸摩尔量的60-85% ; 其中，水的体积与蛋黄卵磷脂、胆固醇、油酸和吐温-80四者总质量的比例为： ImL ： (10一40) mg,优选 ImL : (15 -25)mg，最优 ImL :20mg ; 本专利技术的另一个目的在于提供了一种将上述配比的原料制备成所述顺钼脂质体 制剂的方法，其步骤如下： (1)、通过乙醇注入-挤压法制备空白脂质体混悬液； 将蛋黄卵磷脂、油酸、胆固醇和吐温-80置于烧杯中，加入无水乙醇在30_45°C水 浴中磁力搅拌溶解，将所得乙醇溶液注入已预热到30°C的氢氧化钠水溶液中，在30°C条件 下继续搅拌30min后，用脂质体挤出器过孔径为IOOnm的聚碳酸酯膜1-4次，得到空白脂质 体混悬液。 (2)、将顺钼加入至空白脂质体混悬液中，避光、加热搅拌至充分反应，弃去沉淀， 用脂质体挤出器过孔径为IOOnm聚碳酸酯膜1-4次； (3)、除去游离的顺钼，即得顺钼脂质体制剂； 所述步骤⑵中加热温度为30~60°C，优选为50°C ;反应时间为1~5小时，优 选为1-2小时。 所述步骤⑶中除去游离顺钼的方法为将步骤⑵所得液体进行如下四种处理之 置于截留分子量10000-14000的透析袋中透析、过琼脂糖凝胶柱（如CL-4B凝胶 柱）、于0~4°C下15000~35000转/分钟离心5~10分钟，或通过50KD-100KD中空纤 维过滤器。 与现有技术相比，本专利技术产品及方法的优点和有益效果在于： 本专利技术制得的脂质体粒径可控，可根据需求制备出不同粒径大小并且粒径均一的 脂质体，粒径范围在80~120nm之间，Zeta电位在-30至-60mv之间，顺钼脂质体的载药 量在8. 45~10. 71%之间。该方法与现有文献及专利已报道的脂质体不同，该顺钼脂质体 具有载药量高、稳定性好及抗癌活性强等特点。 本专利技术获得的顺钼脂质体制剂可用于治疗多种实体瘤，如肺癌、肝癌、结直肠癌、 卵巢癌、骨肉瘤、神经母细胞瘤、头颈部、宫颈、食管及泌尿系肿瘤等，本专利技术制备的顺钼脂 质体制剂可经注射途径给药，如静脉、肌肉或皮下注射给药。经实验验证该顺钼脂质体能提 高顺钼生物利用度，延长药物在体内的滞留时间，并可使顺钼浓集于癌变器官，不仅可以减 少用药剂量，增强疗效，而且可以降低药物的毒副作用，适用于多种肿瘤疾病的治疗。【附图说明】 图1为实施例3所制备的顺钼脂质体制剂粒径分布图，其分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种顺铂脂质体制剂，由以下原料制备而成：顺铂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、油酸、吐温‑80、氢氧化钠和水；其中，顺铂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、油酸、吐温‑80的重量份配比如下：顺铂：蛋黄卵磷脂：胆固醇：油酸：吐温‑80=（20‑40）：（40‑70）：（8‑15）：（10‑35）：（4‑8）；其中，氢氧化钠用量为油酸摩尔量的60‑85%；其中，水的体积与蛋黄卵磷脂、胆固醇、油酸和吐温‑80总质量的比例为：1mL：（10—40）mg。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：葛建，郑宜红，金燕，刘文双，徐传瑞，马建义，王朝东，
申请(专利权)人：武汉朗来科技发展有限公司，武汉启瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42