一种ROCK抑制剂的制备方法、其中间体及中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种ROCK抑制剂制备的中间体及其制备方法，以及一种新的ROCK抑制剂制备方法。中间体性质稳定，产率和纯度高；且制备方法简单，反应原料常见易得，各中间体产物均可通过常规方法纯化，便于工业化生产，以促进ROCK抑制剂的产业化。ROCK抑制剂的制备方法中，以新的中间体化合物为起始物料，经过取代反应、氢化反应、脱保护反应合成得到ROCK抑制剂，与其他路线相比，该路线各步原料转化率高，反应简单，不易产生副产物；本发明专利技术的制备方法能够将杂质控制在一定范围内，同时有效减少或避免产生具有基因毒性的杂质；制备路线长度适中，生产工艺稳定性和重现性强，所得产物均可以通过常规的打浆或重结晶优化得到目标产物，产品质量可控，安全性好，适宜于工业化放大生产。产。产。

【技术实现步骤摘要】
一种ROCK抑制剂的制备方法、其中间体及中间体的制备方法
[0001]本专利技术要求享有于2021年9月30日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111169183.6，名称为“一种ROCK抑制剂的制备方法、其中间体及中间体的制备方法”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本专利技术中。


[0002]本专利技术属于药物化合物的制备方法领域，具体涉及ROCK抑制剂的制备方法、其中间体及中间体的制备方法。

技术介绍

[0003]特发性肺间质纤维化(Idiopathic interstitial pulmonary fibrosis，IPF)，是一种原因不明的以普通间质性肺炎为改变的慢性、弥漫性肺间质疾病，其肺组织学和/或胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎。IPF患者起病隐匿，主要临床表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。因其发病机制复杂，病情呈不可逆性进展，早期诊断困难；确诊后患者生存率随时间推移显著下降，其3年生存率为50％，5年生存率仅为20％，比多数癌症(例如：白血病、乳腺癌、结肠癌本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式M01所示的中间体化合物或其药学上可接受的盐：其中，Q为氨基保护基1，例如为SEM、THP、Boc或三苯甲基；Q优选为SEM或THP。2.根据权利要求1所述的中间体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、棕榈酸酯、果胶酸盐、3
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苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、樟脑酸盐、十一酸盐或琥珀酸盐；优选地，所述药学上可接受的盐为式M01化合物的盐酸盐。3.一种式M01所示中间体化合物的制备方法，包括以下步骤：A1)化合物M01
‑
3与化合物M01
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2反应得到化合物M01
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1；A2)化合物M01
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1脱掉保护基R得到式M01所示化合物；其中，Q具有权利要求1所述的定义；R为氨基保护基2，例如为乙酰基、苄氧基羰基或三氟乙酰基；R优选为乙酰基或苄氧基羰基；G为能够与X1发生偶联反应的基团，例如当G为硼酸基或频哪醇硼酸酯基时，X1为Cl、Br或I；当G为Cl、Br或I时，X1为硼酸基或频哪醇硼酸酯基；优选地，当G为硼酸基或频哪醇硼酸酯基时，X1为Cl、Br或I。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤A1)中，所述反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为钯催化剂，例如为Pd(dppf)Cl2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3中的至少一种；优选地，步骤A1)中，所述反应在碱作用下进行，所述碱为无机碱，例如为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选地，步骤A2)中，当Q为SEM，R为乙酰基时，使用酸脱掉乙酰基；所述酸为无机酸；所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述反应在溶剂A存在下进行，所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或1,4
‑
二氧六环中的一种或几种混合；所述酸与M01
‑
1的摩尔比为(0.5
‑
5)：1；优选地，所述酸与M01
‑
1的摩尔比为(2.5
‑
5)：1；优选地，所述酸为盐酸；优选地，所述反应的反应温度为50
‑
60℃；优选地，所述反应的反应时间为16
‑
35h；当Q为THP，R为乙酰基时，利用碱脱掉乙酰基；所述碱为氢氧化锂、氢氧化锂水合物或哌
啶，优选为氢氧化锂一水合物；所述反应在溶剂B存在下进行，所述溶剂B为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环中的一种或几种混合；优选地，所述溶剂B为THF/MeOH/H2O的混合溶剂；所述碱与M01
‑
1的摩尔比为(10
‑
25)：1；当R为苄氧基羰基时，所述反应在Pd/C和氢气存在下进行。5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物M01
‑
2的制备方法，包括以下步骤：B1)化合物6
‑
氟吲哚(M01
‑2‑
3)与还原剂和提供R基团的化合物反应得到化合物M01
‑2‑
2；B2)化合物M01
‑2‑
2与卤化试剂反应得到化合物M01
‑2‑
1；B3)化合物M01
‑2‑
1与提供G基团的化合物反应得到化合物M01
‑
2；其中，R具有权利要求3所述的定义；G选自硼酸基或频哪醇硼酸酯基；X2为Cl、Br或I；优选地，步骤B1)中，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或硼氢化钾；优选地，步骤B1)中，所述提供R基团的化合物为RX3或含R的酸酐化合物，X3为卤素，RX3例如为氯乙酰、溴乙酰或氯甲酸苄酯，含R的酸酐化合物例如为三氟乙酸酐；优选地，步骤B1)中，所述反应的温度为0
‑
10℃；优选地，步骤B1)中，反应完成后还包括对产物进行纯化的步骤：利用甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、正庚烷、石油醚或异丙醇中的至少一种对产物进行打浆；打浆时间为1
‑
8h；打浆温度为室温；优选地，步骤B2)中，所述卤化试剂为NCS、NBS或NIS；优选地，步骤B3)中，所述提供G基团的化合物为联频哪醇硼酸酯、硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或频哪醇硼烷。6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物M01
‑
3的制备方法，包括以下步骤：C)化合物M01
‑3‑
1与提供Q的化合物反应得到化合物M01
‑
3；其中，Q和X1具有权利要求3所述的定义；优选地，步骤C)中，所述提供Q的化合物为2
‑
(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯、3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃、二叔丁基二碳酸酯或三苯甲基氯；优选地，步骤C)反应结束后，还包括对产物纯化的步骤：所述纯化为利用正庚烷/甲基叔丁基醚(v/v＝10/1)、正庚烷/乙酸异丙酯(v/v＝8/1)、石油醚/乙酸乙酯(v/v＝12/1)或甲基叔丁基醚/异丙醇＝(v/v＝20/1)中的至少一种溶剂体系对产物进行打浆；优选地，所
述打浆温度为室温；优选地，所述打浆时间为3
‑
18h。7.根据权利要求3
‑
6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式M01所示中间体化合物的制备方法，包括以下步骤：S1：6
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氟吲哚溶于溶剂1中，加入氰基硼氢化钠反应后得到无色油状液体；将所述无色油状液体溶于溶剂2中，在碱1存在的条件下加入乙酰氯反应制备式IN
‑
01化合物；所述溶剂1为醋酸，所述溶剂1与6<...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁意，娄军，王亮，张轶涵，陈永凯，王朝东，
申请(专利权)人：武汉朗来科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：