GLP-1R激动剂的盐和晶形及其用途制造技术

本公开揭示由以下结构式表示的化合物I以及化合物II的各种盐形式以及其对应的医药组合物。本公开以各种性质上的和物理的测量描述1：1化合物ITris盐、1：1化合物II Tris盐以及1：1化合物II柠檬酸盐的特定单晶形。还揭示特定晶形的制备方式。本公开同时提供在个体中治疗2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病的方法。非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GLP
‑
1R激动剂的盐和晶形及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请主张于2020年5月27日申请的国际专利申请PCT/CN2020/092530的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]GLP
‑
1为肠内L细胞反应食物摄取所分泌的30个氨基酸长度的肠促胰液激素。已显示GLP
‑
1以生理及葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌、降低升糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲并刺激β细胞增生。在非临床试验中，GLP
‑
1经由刺激重要的葡萄糖依赖性胰岛素分泌基因的转录及促进β细胞新生以促进持续的β细胞适性(Meier等人,Biodrugs.17(2):93
‑
102,2013)。
[0004]在健康的个体中，GLP
‑
1刺激胰脏的葡萄糖依赖性胰岛素的分泌，使周边的葡萄糖吸收增加，在调节餐后血糖含量有重要的作用。GLP
‑
1还抑制升糖素分泌，使肝脏葡萄糖排出量降低。再者，GLP
‑
1还延迟胃排空且减慢小肠运动而延迟食物吸收。在患有T2DM的人中，餐后GLP
‑
1不会正常上升或上升量减少(Vilsboll等人,Diabetes.50:609
‑
613,2001)。
[0005]Hoist(Physiol.Rev.87:1409,2007)及Meier((Nat.Rev.Endocrinol.8:728,2012)描述GLP
‑
1受体激动剂(例如GLP
‑
1、利拉鲁肽及exendin
‑
4)有3种降低空腹和餐后葡萄糖(FPG和PPG)以改善T2DM患者血糖控制的主要药理活性：(i)葡萄糖依赖性胰岛素分泌增加(改善的第一及第二期)，(ii)在高血糖状况下的升糖素活性抑制，(iii)延迟胃排空速率，延缓饮食衍生的葡萄糖的吸收。
[0006]本文引用国际专利申请PCT/CN2019/119373所揭示的高效GLP
‑
1激动剂内容，这两种激动剂的结构公开如下并称为“化合物I”和“化合物II”：
[0007][0008]化合物I的化学名称为(S)
‑2‑
((4
‑
(3
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟苯甲基)
‑
氧基)苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2H)
‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸。
[0009]化合物II的化学名称为(S)
‑2‑
((6
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟苯甲基)氧基)
‑
3',6'
‑
二氢
‑
[2,4'
‑
联吡啶]‑
1'(2'H)
‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸。
[0010]如化合物I或化合物II的药学活性剂的成功开发通常需要具有合成后能方便地分离与纯化的固体形态，可适用于大规模制造，能以较长的期限保存并最低限度的吸收水分、分解或转化为其他固体形态，并适用于给药后个体能迅速地吸收的剂型(如能溶解于水以及胃液中)等性质。

技术实现思路

[0011]本文现发现1：1化合物I Tris盐、1：1化合物II Tris盐以及1：1化合物II柠檬酸盐可在定义明确的条件下结晶出预期的结晶形式(见实施例3至7)。这三种盐在水和模拟胃液中也具有良好的溶解度和固体稳定性(见表2和7
‑
1)，具有高起始融点。同时1：1化合物I Tris盐和1：1化合物II Tris盐也适用于大规模合成。
[0012]所述“1：1”是指酸(柠檬酸)/碱(叁(羟甲基)氨基甲烷)与化合物I/化合物II之间的摩尔比。由于柠檬酸上的三个羧酸基以及化合物II中的两个碱性氮原子，化合物可能有多种可行的化学计量。化合物(I)的1：1柠檬酸盐在本文中称为“1：1化合物I柠檬酸盐”。
[0013]一方面，本公开提供一种化合物I与叁(羟甲基)氨基甲烷(tris
‑
(hydroxymethyl)aminomethane)的摩尔比为1：1的化合物I的Tris盐。如上述，此盐在本文中也称为“1：1化合物I Tris盐”。
[0014]另一方面，本公开提供一种化合物II与叁(羟甲基)氨基甲烷的摩尔比为1：1的化合物II的Tris盐。如上述，此盐在本文中也称为“1：1化合物II Tris盐”。
[0015]另一方面，本公开提供一种化合物II与柠檬酸的摩尔比为1：1的化合物II的柠檬酸盐。如上述，此盐在本文中称为“1：1化合物II柠檬酸盐”。
[0016]另一方面，本公开提供一种包含1：1化合物I Tris盐(或1：1化合物II Tris盐或1：1化合物II柠檬酸盐)和药学上可接受的载体的医药组合物。
[0017]本公开提供一种治疗心血管代谢及相关疾病的方法，向需要此治疗的个体个给药治疗有效量的本公开的盐或其对应的本公开的医药组合物。
[0018]本公开同时提供上述提及的任一方法中的本公开的盐或其医药组合物的用途。在一个实施方案中，提供一种用于本公开所述的任一方法所使用的本公开的盐或其医药组合物。在另一实施方案中，提供一种包含本公开的盐或其医药组合物用于制造本公开提及的任一方法的药物的用途。
[0019]应理解，本公开的任何实施方案，包括仅在实施例或权利要求中描述的实施方干，或仅在说明书的一个部分中描述的实施方案，可以与本公开另外一个或多个实施方案组合，只要此类组合并不明显被排除或不恰当。
附图说明
[0020]图1展示1：1化合物I Tris盐(A型)的X射线粉末衍射(X
‑
ray Powder Diffraction(XRPD))图谱。
[0021]图2A展示1：1化合物I Tris盐(A型)的热重分析(Thermogravimetric Analysis(TGA))温度记录图。
[0022]图2B展示1：1化合物I Tris盐(A型)的示差扫描量热法分析(Differential Scanning Calorimetry Analysis(DSC))温度记录图。
[0023]图3展示1：1化合物I Tris盐(A型)的单晶X射线衍射(Single Crystal X
‑
Ray Diffr本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物I的Tris盐，其中化合物I由以下结构式表示：其中化合物I与叁(羟甲基)氨基甲烷的摩尔比为1：1 。2.根据权利要求1所述的Tris盐，其中Tris盐为结晶。3.根据权利要求1所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式。4.根据权利要求2或3所述的Tris盐，其中Tris盐为一水合物。5.根据权利要求2或3所述的Tris盐，其中Tris盐为未溶剂化的。6.根据权利要求4所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式，A型，经X射线粉末衍射定性的图谱中包含至少三个选自2θ在17.5
°
、20.1
°
、20.7
°
、21.1
°
和22.6
°±
0.2的峰。7.根据权利要求4所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式，A型，经X射线粉末衍射定性的图谱中包含2θ在17.5
°
、20.1
°
、20.7
°
、21.1
°
以及22.6
°±
0.2的峰。8.根据权利要求4所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式，A型，经X射线粉末衍射定性的图谱中包含2θ在4.1
°
、14.8
°
、17.5
°
、18.8
°
、20.1
°
、20.7
°
、21.1
°
以及22.6
°±
0.2的峰。9.根据权利要求4所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式，A型，经X射线粉末衍射定性的图谱中包含2θ在4.1
°
、8.1
°
、12.8
°
、14.8
°
、16.3
°
、17.5
°
、18.8
°
、19.3
°
、20.1
°
、20.7
°
、21.1
°
，22.6
°
、25.1
°
以及25.8
°±
0.2的峰。10.根据权利要求6至9中任一项所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式，A型，经示差扫描量热仪定性的峰值相转变温度为173
±
3℃。11.根据权利要求6至10中任一项所述的Tris盐，其中Tris盐的至少90重量％为单晶形式A型。12.一种化合物II的Tris盐，其中化合物II由以下结构式表示：其中化合物II与叁(羟甲基)氨基甲烷的摩尔比为1：1。13.根据权利要求12所述的Tris盐，其中Tris盐为结晶。14.根据权利要求13所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式。15.根据权利要求13或14所述的Tris盐，其中Tris盐为一水合物。16.根据权利要求13或14所述的Tris盐，其中Tris盐为未溶剂化的。17.根据权利要求14或15所述的Tris盐，其中Tris盐为单结晶形式，B型，经X射线粉末衍射定性的图谱中包含至少三个选自于2θ在4.1
°
、4.7
°
、18.8
°
、20.1
°
以及23.1
°±
0.2的
峰。18.根据权利要求14或15所述的Tris盐，其中Tris盐为单结晶形式，B型，经X射线粉末衍射定性的图谱中包含2θ在4.1
°
、14.7
°
、17.5
°
、18.8
°
、20.1
°
以及23.1
°±
0.2的峰。19.根据权利要求14或15所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式，B型，经X射线粉末衍射定性的图谱中包含2θ在4.1
°
、8.2
°
、14.7
°
、16.4
°
、18.8
°
、20.1
°
、20.7
°
、21.3
°
以及23.1
°±
0.2的峰。20.根据权利要求14或15所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式，B型，经X射线粉末衍射定性的图谱中包含2θ在4.1
°
、8.2
°
、14.7
°
、16.4
°
、18.8
°
、19.1
°
、20.1
°
、20.7
°
、21.3
°
、23.1
°
、24.1
°
以及25.4
°±
0.2的峰。21.根据权利要求17至20中任一项所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式，B型，经示差扫描量热仪定性的峰值相转变温度为168
±
4℃。22.根据权利要求17至21中任一项所述的Tris盐，其中Tris盐的至少90重量％为单晶形式B型。23.根据权利要求14所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式，G型，经X射线粉末衍射定性的图谱中包含至少三个选自于2θ在6.2
°
、7.6
°
、13.1
°
、13.4
°
以及18.5
°±
0.2的峰。24.根据权利要求14所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式，G型，经X射线粉末衍射定性的图谱中包含2θ在6.2
°
、7.6
°
、13.1
°
、13.4
°
以及18.5
°±
0.2的峰。25.根据权利要求14所述的Tris盐，其中Tris盐为单晶形式，G型，经X射线粉末衍射定性的图谱中包含2θ在6.2
°
、7.6
°
、13.1
°
、13.4
°
、18.5
°
、21.5
°
...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋萌，陈贝贝，魏旭东，钟文革，
申请(专利权)人：上海齐鲁锐格医药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：